【独家】 IVD企业筹建系列之十九：纯化水标准对比之我见

        在体外诊断试剂生产企业中有一个比较大的共用系统：纯化水系统。对于纯化水系统制备的纯化水，在2014年之前大多数企业选择依据《中国药典》（2010版二部）中有关纯化水的要求，作为企业标准。但从2015年7月1日起即将有一个新的标准要实施了——《YY/T 1244-2014 体外诊断试剂用纯化水》。

       这个标准自颁布之日就被业内广泛叫好，究其原因就是检测的项目少了很多。到底少了什么呢？让我们通过一个列表来看一下这个标准和药典之间的差别吧。

       从这个比较表中我们不难看出，相对于《中国药典》（2010版二部）中的收载的纯化水项目，其行业标准有了很多变化，让我们逐一来分析一下这些变化的利与弊吧。

       YY/T1244-2014标准较《中国药典》（2010版二部）减少了包括酸碱度在内的6个项目。这些减少的项目除了酸碱度使用pH计测量之外，其他项目均采用目测比色的方法，对于非药品生产企业，特别是IVD企业来说，日常实验室配制溶液、比色分析的试验能力与专业的药物分析实验室相距甚远，这样的大幅度删减检测项目的做法，无疑对IVD生产企业来说是利好消息。

       在YY/T 1244-2014标准中规定总有机碳和易氧化物任选其一。对于不熟悉这两个检测项目的人来说，可能不是很清楚这中间的差别，总有机碳目前《中国药典》（2010版二部）规定的检测方法使用了总有机碳测定仪，总有机碳分析如果要质量比较好的品牌其价格不菲，所以行标的任选其一可以说再一次降低了企业检测的成本，是绝对的好事。

       关于电导率检测，在YY/T1244-2014标准中规定的是25℃时检测，没有其他温度下检测所以对于这项检测行标是不接受温度补偿的，在检测样品时一定需要进行25℃恒温，如果你实验室没有恒温装置的，则需要注意这里的要求。

       但《中国药典》（2010版二部）提供了温度补偿的规定，其规定如下：

       纯化水测定法：可使用在线或离线电导率仪，记录测定温度。在表2中，测定温度对应的电导率值即为限度值。如测定温度未在表2中列出，则应采用线性内插法计算得到限度值。如测定的电导率值不大于限度值，则判为符合规定；如测定的电导率值大于限度值，则判为不符合规定。

内插法的计算公式为：

   式中： κ为测定温度下的电导率限度值；

              κ1为表2中高于测定温度的最接近温度对应的电导率限度值；

              κ0为表2中低于测定温度的最接近温度对应的电导率限度值；

              T为测定温度。

              T1为表2中高于测定温度的最接近温度；

              T0为表2中低于测定温度的最接近温度。

    上面的规定不难看出，《中国药典》（2010版二部）对于纯化水的电导率检测方法对企业来说可以更多的根据实际情况而进行了。

       在看一下电导率的指标要求，行标规定的是25℃应不大于0.1mS/m，而《中国药典》（2010版二部）规定25℃应不大于5.1μS/cm，我们将行标的单位与药典单位统一后发现如下情况：

      从上面这两组数据要求中我们不难看出，行标YY/T1244-2014对于纯化水的电导率要求远远高于药典要求。那么这个要求的提高会于什么有关系呢？当然是与我们的纯化水制备系统息息相关。

      在以往的IVD生产企业中如果仅仅使用双级反渗透制备系统的，基本上无法达到行标的要求。那么如果想达到行标要求的话，就需要在原有设备上增加EDI系统，对于生产型企业来说由于纯化水系统使用还是比较频繁的，所以建议EDI系统还是要选择相对比较好些的，这个也是不菲的一笔投入。

另外，在国内目前水源都不是很好的情况下，可能单单增加EDI也不见得能够达到效果，因为按照纯化水的检测标准方法来说，其水质监测应该在用水口而不是制水口，纯化水在制备水的纯化水储水罐中可能是符合要求了，但经过管路系统之后这个指标就远远无法达到行标要求的情况屡见不鲜，所以很多企业为此还需要添置更加精密的水处理设备，之前有人推荐了美国Millipore的小Q，说实话这台设备真的是不错的选择，但其设备购买成本也不低。

       我们再来看一下微生物限度指标。

       单从指标看行标的要求比药典要高，但由于纯化水中有机成分基本可以视为零，而且按照工艺用水的规范：纯化水必须循环且管路不得有死角，所以就指标而言个人认为达到行标不是很难的事情。

       但行标规定微生物限度采用薄膜过滤法进行检测。对于薄膜过滤法目前可以采用几种方式进行试验：

      （1）用真空泵和过滤器（一般是100ml）滤膜用0.45μm的即可，国内进行纯化水检测的实验室比较常用的方法。但这样方法的缺点是效率不高。

      （2）使用集菌仪，这个在国内也比较常见，但没有设备的厂商无疑是需要添置设备了。

      （3）目前比较高端的是使用Millipore的Milliflex plus，这款仪器从资料上看是相当不错的，但好设备必然伴随着好的投入。

反观《中国药典》（2010版二部）对于纯化水微生物限度检测的规定，允许检测实验室在直接接种法和薄膜过滤法两者之间选择，这样又一次给了企业自主选择的计划。

       综上所述，如果IVD生产企业之前的纯化水系统是依据《中国药典》（2010版二部）收载的纯化水设立的企业标准，那么现在要转而依从行标YY/T1244-2014的话，至少要在这些方面做出调整：新购置的仪器（包括设备改造部分）至少包括了EDI、真空泵和过滤器（一般是100ml）和滤膜（0.45μm）、恒温水浴箱等。另外，如果对纯化水系统进行改造的话，还需要在完成改造之后进行验证，通过验证之后方可使用。

       那么，你可能要问了，你这样分析来分析去的，到底要按照哪个标准设立企业的纯化水标准呢？个人认为应该从以下情况分析企业的情况，综合判断选择依从的标准：

       1、企业目前实验室的情况，对于多数IVD企业来说，其质检实验室人员多数是生物或相关专业毕业生，而分析化学的毕业生很少，所以这些实验人员对于溶液的配制等分析工作会非常的陌生，短期内通过培训使其专业技能得到提高的可能性不是没有但需要投入的人力物力不少。而且如果企业对人员数量控制比较严格的话，对于依从药典的标准会比较难，因为纯化水系统需要定期全检、日常监测这些工作如果真的如实做的话，单单纯化水检测就需要一个专职的实验员了，那么企业是否有这样的人员编制需要考虑。

       2、我们刚刚在上面提到，如果从药典标准变更到行标标准，则需要进行的设备改造、增加的仪器都是一笔不少的投入，之后设备在运行使用过程中的维护保养等等都是需要再投入的。有些企业甚至因为要满足行标的要求目前单单设备投入已经达到了几十万，所以，企业也需要综合评估的是资金的投入。

       3、有人说，这个行标目前是推荐标准，是否强制执行呢？这个问题我真的不知道要怎么回答。没错，标准的编号是推荐标准，作为推荐标准就是企业可以自己选择是否需要依从。当然，如果不依从行标的话，作为纯化水项目的标准必须完全依从《中国药典》（2010版二部）。但这样的情况下是否会被日常监督检查以及体系考核中提出不符合项呢？我不知道。在过去也有推荐标准要求企业必须执行的例子。

       4、我个人的看法是，无论企业要依从那个标准，其实还是应该从企业的工艺用水的要求出发，以满足工艺要求为标准对工艺用水的设备和标准进行验证，通过验证来选择适合的纯化水设备、标准及其检验方法。但现实情况是，在体系考核也好、日常跟踪检测也好，审核员是否有时间完全理解你的验证？是否有时间完成对你的验证进行评价？这些都不知道，那么企业要怎么做都存在不确定性，这个选择只有企业自己来下决定。

       5、在这里还不得不再多说一句，2015版《中国药典》即将实施了，从目前得到的信息看，2015版药典在微生物限度检测上发生了较大的变化，当然目前我也没有看到正式的药典内容，还不能很好的去分析这些变化带来的问题。所以，对于依从《中国药典》的企业来说，也需要做好充分的思想准备。

       总之，纯化水系统是IVD企业中公用系统中必备的，对于该系统的设备选型、验证、标准的制定和执行都是需要依据相应的法律法规的要求，依据企业工艺的要求而做的。