干细胞与再生医学动态（研究进展）| 醉心资讯NO.202411

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研究进展
机制研究:
1.Nature：颅骨骨髓的独特造血、衰老和再生特征

2.Cell：研究揭示人类背根神经节发育转录调控机制并构建人类背根神经节类器官

3.Nature：激活LXR蛋白在促进肠道再生的同时抑制结直肠癌发展

4.Nature：人类胚胎骨骼发育的多基因组图谱

5.Science：哺乳动物衰老过程中细胞种群动态的全景视图

技术进展：
6.Nature：细胞外囊泡研究新工具——CIBER系统

7.Nature：3D胶原纤维素仿生结构有助于骨移植的性能

8.Nature：人类神经类器官的整合转录组细胞图谱

9.Cell Stem Cell：iPSC衍生血管畸形新模型 助力AI驱动的药物筛选

10.Nature Biotechnology：新型LNP将mRNA递送到恒河猴造血干细胞/祖细胞中

疾病应用：
11.Nature Materials：人类免疫类器官解码健康供体和淋巴瘤患者的B细胞反应

12.The Lancet：诱导多能干细胞来源的角膜上皮移植手术恢复人的视力

01
Nature：颅骨骨髓的独特造血、衰老和再生特征
骨髓微环境是造血干细胞自我更新和命运的关键调节因子。虽然我们认识到衰老、慢性炎症和其他损伤会损害骨髓功能，从而对造血产生负面影响，但不同的骨室是否表现出不同的微环境特性和功能弹性尚不清楚。2024年11月13日，德国马克斯·普朗克分子生物医学研究所Bong Ihn Koh和Ralf H. Adams共通讯在Nature期刊发表题为“Adult skull bone marrow is an expanding and resilient haematopoietic reservoir”的研究论文。在这项研究中，作者使用成像、药理学方法和小鼠遗传学来揭示成人和衰老颅骨骨髓的特殊特性，发现颅骨骨髓经历了涉及血管生长的终身扩张，这导致对总造血输出的贡献增加。此外，头骨在很大程度上免受衰老的主要标志，包括促炎细胞因子的上调、脂肪生成和血管完整性的丧失。颅骨血管和骨髓明显的快速和动态变化是由生理改变引起的，但也有病理挑战，如中风和实验性慢性髓性白血病。这些反应与股骨（研究最广泛的骨髓腔室）截然不同。作者认为颅骨拥有一个受保护的、动态扩展的骨髓微环境，这与实验研究和潜在的人类临床治疗有关。



原文标题：Adult skull bone marrow is an expanding and resilient haematopoietic reservoir
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08163-9
02
Cell：研究揭示人类背根神经节发育转录调控机制并构建人类背根神经节类器官
2024年11月14日，中国科学院生物物理研究所新基石研究员王晓群课题组、广东省智能科学与技术研究院张旭院士课题组和北京师范大学吴倩课题组合作，在Cell杂志上发表了题为“Decoding Transcriptional Identity in Developing Human Sensory Neurons and Organoid Modeling”的研究论文。研究团队深入解析了人类背根神经节发育过程中调控多种感觉神经元分化的多层级信号通路，建立人类背根神经节（DRG）类器官模型，并利用该模型对调控感觉神经元谱系发育的转录因子进行验证。此外，该研究还发现了一种人类特有的伤害感受器细胞亚型，并在人DRG类器官中复现了该类细胞的发育和功能。
为了构建人类DRG类器官模型，研究团队使用基于单分子成像的单细胞空间转录组技术TF-seqFISH对妊娠早中期人类胚胎DRG发育进行全面解析。研究发现NCC经历两个神经发生的关键时间，并前后产生两种仍未特定分化的感觉神经元（uSN）,uSN1和uSN2,这些未特定分化的神经元未来会进一步受到转录因子的调控，分别分化为大直径的感觉细胞和小直径的感觉细胞，是感觉神经元多样性的基础。通过解析早期NCC谱系分化轨迹，研究人员深入阐明了参与uSN命运决定过程的外部信号通路和内部转录因子调控的联合机制。
基于以上多层级信号通路在DRG神经元命运决定中的重要作用，研究人员通过时序性的加入不同的信号因子，成功构建了功能性背根神经节类器官（hDRGOs），在体外复现了多能干细胞-NCC-感觉神经祖细胞-感觉神经元的分化过程，其中包括人类背根神经节中主要三类感觉神经元。这些神经元从发育轨迹到基因表达，都与人DRG的发育非常相似。此外，这些感觉神经元呈现假单极形态，并对辣椒素的刺激有相应的生理响应，进一步证明该DRG类器官可以获得具有一定功能的感觉神经元。
通过物种间比较，研究人员发现人类和小鼠在感觉神经元的发育进程、基因表达谱和细胞亚型上均存在差异。研究发现一类在人类DRG中特异富集的伤害感受器亚型，以DCC/NTRK3/NTRK1基因的表达为特征，这一群体在发育和成年的人DRG中均特异性存在。此外，研究人员发现hDRGOs中也存在该类感觉神经元亚型，进一步联合钙成像，证明了这类感觉神经元可以被辣椒素特异激活，通过体外实验明确了这类细胞是伤害感受器的一种亚型。此外，研究人员还利用DRG类器官模型验证了多种转录因子在调控感觉神经元分化谱系中的重要作用，表明类器官在人类感觉神经元发育和功能研究中具有重要的价值。
总之，该研究基于对人类DRG发育过程的解析，成功建立了人类背根神经节类器官模型，在体外模拟感觉神经元多样性和功能建立过程，并应用类器官探究了人类感觉神经元发育调控和人性进化上的特征。该研究为人类胚胎背根神经节研究提供了重要的时空转录组数据，建立的人类背根神经节类器官模型对感觉神经元发育和相关疾病的研究具有重要的意义。



原文标题：Decoding transcriptional identity in developing human sensory neurons and organoid modeling
图片来源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674%2824%2901205-4
03
Nature：激活LXR蛋白在促进肠道再生的同时抑制结直肠癌发展
2024年11月20日，瑞典卡罗林斯卡医学院Srustidhar Das和Eduardo J. Villablanca共通讯在Nature期刊发表题为“Liver X receptor unlinks intestinal regeneration and tumorigenesis”的研究论文，报道他们发现了一种称为肝脏X受体（liver X receptor, LXR）的蛋白，它既能帮助肠道在受损后愈合，又能抑制结直肠癌肿瘤的生长。这一发现可能会为炎症性肠病和癌症带来新的治疗方法。
许多患有克罗恩病或溃疡性结肠炎等炎症性肠病（IBD）的患者对现有的治疗方法没有反应，这凸显了确定新型治疗策略的必要性。在这项新的研究中，作者提出，通过组织再生促进肠道粘膜愈合可能成为一种替代免疫抑制剂的有效方法。Srustidhar Das表示，促进组织再生而不诱发肿瘤生长的风险几乎是不可能的，因为癌细胞会劫持人体的自然愈合过程，并开始不受控制地生长，但研究所确定的LXR蛋白，它可以帮助肠道在受损后愈合，同时抑制结直肠癌的肿瘤生长。在寻找治疗肠道疾病新方法的过程中，作者发现了一些具有候选药物潜力的分子。他们发现，激活LXR蛋白可以促进肠道再生并抑制肿瘤生长。作者使用了一系列先进技术进行研究，其中包括绘制肠道细胞转录组图。他们还培养了三维类器官：小型三维细胞结构，用于模拟身体自身器官的功能和结构。随后，他们利用空间转录组学绘制了不同组织的基因表达图谱。



原文标题：Liver X receptor unlinks intestinal regeneration and tumorigenesis
图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08247-6
04
Nature：人类胚胎骨骼发育的多基因组图谱
2024年11月20日，英国桑格研究所Sarah A. Teichmann团队在Nature期刊发表题为“A multi-omic atlas of human embryonic skeletal development”的研究论文。该研究聚焦于妊娠后5至11周人类骨骼和关节的发育过程，首次通过配对液滴单核转录组与染色质开放性测序技术，结合多种单细胞空间技术，对髋关节、膝关节、肩关节、颅盖骨以及颅底等部位的样本进行了系统性分析，绘制出了目前最详细、最精准的人类骨骼发育多组学图谱，揭示了骨骼形成的过程，并阐明了关节炎等疾病相关的细胞起源。
该研究通过336,162个高质量的同时具有单核转录组和染色质开放信息的细胞，定义了100余种细胞亚型及其基因表达特征，其中包括大量此前未被描述的新型细胞亚型，尤其是丰富的软骨细胞与成骨细胞类型。研究人员详细解析了颅骨中区域特异性的成骨谱系细胞及祖细胞亚型及其基因调控网络。例如在颅骨中，研究人员定义了两个颅缝间充质的细胞群体，以及成骨细胞前体。通过OrganAxis工具，研究人员揭示了这些细胞类型的在空间生态位中的发育轨迹，并且发现了内皮细胞募集与膜内成骨之间的关联。在软骨发育的谱系中，研究人员揭示了区域特异性的软骨细胞亚型及其来源，明确了关节软骨形成过程中不同软骨亚型的空间定位。此外，研究捕捉到人类胚胎骨骼与关节中Schwann cell的发育过程，并推测Schwann cell是软骨细胞的一种非经典来源。这一发现与此前的小鼠研究相互印证。
有趣的是，研究人员通过对发育细胞图谱的深入分析，揭示了发育与疾病之间的关联，加深对疾病的发生机制的理解。例如，在颅盖骨内，研究不仅描述了对颅骨形成至关重要的细胞类型，并分析了特定基因突变如何导致颅骨发育异常，如颅缝早闭症。这种疾病由于颅缝的过早融合，限制了新生儿大脑的正常发育。同时，研究人员还比较了与骨关节炎高风险相关的基因变异与妊娠前三个月形成关节的细胞群体之间的关系。结果发现，与髋关节骨关节炎相关的基因变异主要影响早期成骨细胞的发育及其下游调控因子，而膝关节炎风险则与软骨形成密切相关。这些发现为解析骨骼相关疾病的发生机制提供了新的思路。
此外，研究团队开发了两项新工具：ISS-Patcher和SNP2Cell。前者通过转录相似性，从液滴数据中推断细胞标签并将其映射到高分辨率的空间原位测序数据集上，精准复原了细胞的空间定位；后者则整合单细胞转录组、染色质可及性和GWAS数据，用于识别疾病相关的关键细胞类型，并将复杂疾病精准定位至细胞类型特异性的基因调控网络上。这些技术突破不仅提升了数据解析的深度，也为未来基于细胞层面的疾病研究和药物开发奠定了基础。



原文标题：A multi-omic atlas of human embryonic skeletal development
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08189-z
05
Science：哺乳动物衰老过程中细胞种群动态的全景视图
2024年11月28日，美国洛克菲勒大学曹俊越课题组在Science期刊在线发表文章“A Panoramic View of Cell Population Dynamics in Mammalian Aging”。在这项研究中，研究人员通过高通量、多器官数据采集，构建了迄今为止规模最大的哺乳动物衰老全景细胞图谱。这个包含多个生物学重复和性别均衡采样的数据集，为跨器官多维度的细胞动态变化研究奠定了基础，同时也为大规模人工智能模型的训练提供了宝贵资源。
此项研究基于曹俊越课题组此前开发的单细胞组合标记测序技术EasySci开发的单细胞分析平台，为跨器官细胞生物学研究提供了高效、灵活、低成本的工具。与此同时，作者提出的“细胞敲落”策略，将功能基因组学的理念延展至功能细胞组学，通过构建特定细胞群的缺失，系统性解析和验证细胞间调控网络。这一策略不仅为衰老相关研究提供了全新的实验框架，也为其他复杂病理过程中关键细胞调控因子的研究带来了新的可能性。未来，结合这一高通量数据平台与功能细胞组学方法，或将加速细胞水平精准医学的发展，为理解衰老及相关疾病的分子机制、制定个性化治疗策略提供有力的技术支持和理论基础。



原文标题：A panoramic view of cell population dynamics in mammalian aging
图片来源：https://doi.org/10.1126/science.adn3949
06
Nature：细胞外囊泡研究新工具——CIBER系统
2024年11月19日，东京大学Ryosuke Kojima研究团队在Nature期刊发表题为“Barcoding of small extracellular vesicles with CRISPR-gRNA enables comprehensive, subpopulation-specific analysis of their biogenesis and release regulators”的研究论文，报道他们开发了一种名为CIBER（CRISPR辅助的单独条形码sEV释放调节剂）的创新系统，用于研究小细胞外囊泡（sEV）的生物学特性。该系统将CRISPR基因编辑技术与RNA条形码标记相结合，实现了对细胞间通讯载体的高通量分析。CIBER系统的核心优势在于其能够在单个实验中同时研究数千个基因，显著提高了研究效率。系统通过CRISPR引导RNA（gRNA）敲除特定基因，并将编码信息整合到细胞释放的sEV中，使研究人员能够追踪和量化sEV的释放情况。
这项技术的重要性体现在以下几个方面：首先，它克服了传统研究方法中细胞分离和因素分析的局限性；其次，它能够同时评估多个复杂因素对sEV释放的影响；第三，它为研究sEV的产生机制、释放调控和多样性提供了新的研究工具。从应用角度看，CIBER系统有望用于确定治疗靶点，增强sEV在疾病治疗中的应用潜力，特别是在癌症等重大疾病的治疗领域。
该研究成果展示了生物技术创新在细胞生物学研究中的重要应用。这一突破性技术为深入理解细胞间通讯机制开辟了新途径，也为开发基于sEV的疾病诊断和治疗策略提供了重要工具。然而，要将这一技术转化为临床应用，仍需要进一步的验证和优化。这项研究也凸显了合成生物学在推动生命科学研究方法创新中的关键作用。



原文标题：Barcoding of small extracellular vesicles with CRISPR-gRNA enables comprehensive, subpopulation-specific analysis of their biogenesis and release regulators
图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53736-x
07
Nature：3D胶原纤维素仿生结构有助于骨移植的性能
骨折、骨质疏松以及骨肿瘤等问题在全球范围内日益普遍，如何有效地修复和重建骨组织成为医疗领域的重大难题。目前，自体骨移植仍然是骨缺损治疗的“金标准”，然而由于供体骨有限、手术创伤大以及供体部位并发症等问题，其应用受到了极大限制。因此，开发有效的替代材料以满足日益增长的临床需求迫在眉睫。在这种背景下，仿生骨移植材料的出现为骨组织再生提供了新的希望。通过模仿骨骼天然的复杂层次结构和矿物有机复合特性，这些仿生材料可以更好地融合人体组织，并促进骨的再生和修复。2024年11月20日，法国索邦大学Nadine Nassif团队在Nature期刊发表题为“Mineralized collagen plywood contributes to bone autograft performance”的研究论文，聚焦于一种创新性的3D胶原纤维素仿生结构——“扭曲胶合板结构”，它不仅在材料的微观结构上高度仿生天然骨，还表现出了显著的骨再生促进作用。他们提出，骨的微结构与其分子和细胞生物学成分一样，对决定自体骨的愈合效果至关重要。该研究展示了关于骨的分级微结构（特别是胶原蛋白胶合板及其相关的生物磷灰石共排列）如何促进大鼠和母羊骨缺损中骨再生的研究结果，使用了多种经过调整的无细胞仿生支架。然后，将其促进骨生长的能力与市售合成陶瓷和既定的自体骨金标准进行了比较，该材料展现出优异的再生效果和生物相容性，未来有望成为自体骨移植的有效替代方案。



原文标题：Mineralized collagen plywood contributes to bone autograft performance
图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08208-z
08
Nature：人类神经类器官的整合转录组细胞图谱
传统的体外模型难以长期维持生发中心（GC）反应，限制了B细胞在免疫应答中的研究，尤其在癌症和免疫疗法影响下的免疫系统功能恢复评估方面更为困难。GC是B细胞识别抗原、进行体细胞高突变和分化成抗体分泌细胞的重要场所，尤其对于癌症患者的疫苗效果预测具有关键作用。
2024年11月20日，瑞士苏黎世联邦理工学院何志嵩、Barbara Treutlein，德国亥姆霍兹慕尼黑中心Fabian J. Theis，以及瑞士罗氏创新中心J. Gray Camp共通讯在Nature期刊上发表了题为“An integrated transcriptomic cell atlas of human neural organoids”的研究论文。在这一研究中，研究人员整合了36组不同的人类神经类器官单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集（34组已发表，2组未发表），共计代表了26种不同的人类神经类器官培养方案，合计细胞数量超过170万。通过对这些数据进行整合分析，并建立了其与人类脑部早期发育细胞图谱的数据映射关联，研究团队对不同神经类器官培养方案所得到的神经元类型、其分化成熟程度，以及与相对应的人类脑部神经元之间的转录组差异等进行了全面的分析研究。同时，研究团队建立了全套的应用程序界面以供其他研究人员将该细胞图谱运用于其他研究，包括对新建立的神经类器官培养方案进行鉴定评价、对利用神经类器官进行疾病建模的单细胞RNA测序研究数据进行协助注释、并作为大规模对照实验组以进行量化比较。



原文标题：An integrated transcriptomic cell atlas of human neural organoids
图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08172-8
09
Cell Stem Cell：iPSC衍生血管畸形新模型 助力AI驱动的药物筛选
2024年11月21日，北京大学王凯、孔炜教，与北京大学第三医院王茜、北京大学国际癌症研究院谢正伟，共通讯在Cell Stem Cell期刊上发表题为“Generation of iPSC-derived human venous endothelial cells for the modeling of vascularmalformations and drug discovery”的研究论文，开发了一种高效的静脉内皮细胞（iVEC）分化方案，进一步利用携带TIE2-L914F杂合突变的iPSC衍生的iVEC复现了静脉畸形的病理特征，利用AI辅助的药物预测结合Drug-seq，发现FDA批准原本用于治疗白血病的药物博舒替尼（Bosutinib），能有效地改善血管畸形的表型，具有临床应用的潜力。
该研究聚焦VMs最常见的致病突变TIE2 p.L914F%28c.2740 C>T%29。TIE2 %28TEK%29是受体酪氨酸激酶亚家族成员，主要表达于内皮细胞，在血管生成、重塑、成熟和完整性方面发挥重要作用。目前模拟血管畸形最广泛使用的细胞模型是HUVECs过表达的突变体。然而该类模型存在明显的失真问题。一方面是体外扩增的HUVECs失去了部分静脉特性，另一方面是过表达产生的突变体剂量必然多于患者体内的杂合突变。为更好地模拟静脉的特性，研究团队开发了一个稳健的静脉内皮（iVECs）分化方案。该方案涉及调节视黄酸信号通路以调控细胞周期，从而促进向静脉内皮的特异性分化。针对突变拷贝数问题，团队利用基因编辑技术向iPSCs的TIE2基因中引入了L914F杂合点突变。
研究者在前人研究的基础上，通过对分化条件的不断调整，确定了以血管内皮生长因子VEGFA, 成纤维生长因子FGF2, NOTCH抑制剂DAPT和视黄酸（RA）为主要成分的稳定而高效的静脉内皮分化方案。进一步研究明确了其中的RA能够促使G1早期阻滞，从而促进向静脉谱系的分化。iVECs和iAECs的单细胞测序数据比对结果表明，MEF2C可能促进静脉内皮的分化。而该基因以往并没有被报道过在动静脉内皮的异向分化过程中起直接作用。基于此，研究人员过表达了MEF2C基因，发现静脉内皮细胞比例有所提高。对于iVECs进行功能验证证明其具有静脉特征，包括一氧化氮生成水平低、剪切应力响应弱、招募免疫细胞能力增强等。体内移植的iVECs同样能持续表达静脉标记物，且形成可灌注的管腔。
随后，研究者使用CRISPR-Cas9向iPSCs中引入了TIE2-L914F杂合突变。突变的iVECs复现了VM的病理表型，包括F-actin紊乱、增殖能力与抗凋亡能力增强、成管腔能力减弱。BulkRNA-seq支持了突变型VM中相应通路和基因表达水平的异常。进一步将突变型iVECs移植到小鼠肾包囊下，形成了畸形血管并产生显著的功能异常。为了寻找到合适的VM治疗药物，团队使用了基于深度学习的DLEPS方法进行了药物预测。结合DRUG-Seq，团队推测博舒替尼是一种潜在的可用药物。向突变组给药后，其VM异常表型得到显著改善，证明了博舒替尼的治疗作用。进一步探究给药组的基因组表达及蛋白组表达情况发现，博舒替尼通过减弱突变组内皮间质转化水平而抑制细胞增殖，进而缓解了TIE2-L914F突变导致的异常表型。
综上，该研究发现视黄酸RA介导的细胞G1期阻滞并激活祖细胞向静脉内皮细胞转化所需的基因。作者在iPSCs中引入L914F杂合突变并分化为静脉内皮作为静脉畸形模型，利用深度学习和高通量DRUG-Seq方法鉴定出Bosutinib在体外和体内有效地挽救了疾病表型，为血管畸形领域潜在药物研发和临床治疗靶点提供了更多的可能。



原文标题：Generation of iPSC-derived human venous endothelial cells for the modeling of vascular malformations and drug discovery
图片来源：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909%2824%2900377-1
10
Nature Biotechnology：新型LNP将mRNA递送到恒河猴造血干细胞/祖细胞中
2024年11月22日，佐治亚理工学院和加州大学戴维斯分校的James E. Dahlman团队在Nature Biotechnology期刊上发表了题为“Lipid nanoparticle-mediated mRNA delivery to CD34+ cells in rhesus monkeys”的研究论文。该研究开发了一种名为LNP67的脂质纳米颗粒（LNP），无需骨髓动员或化疗预处理，且不使用靶向配体修饰，能够以低至0.25 mg/kg的剂量将mRNA递送到恒河猴的造血干细胞/祖细胞（HSPC）中。
此前的研究显示，使用CD117抗体修饰的LNP可将mRNA递送至小鼠骨髓。但这些研究的一个潜在局限性在于，根据人类蛋白图谱，人类CD117蛋白在呼吸系统中高表达，而在骨髓中低表达。在另一种方法中，基于腺病毒的递送系统主动靶向CD46，实现了在非人灵长类动物中的高效递送。然而，这种方法也需要细胞动员和化疗。因此，在没有主动靶向配体或任何其他干预措施的情况下，在非人灵长类动物中进行临床相关剂量的LNP递送，被证明是困难的。
在这项最新研究中，研究团队报道了一种名为LNP67的LNP，它以低至0.25 mg/kg的剂量将mRNA递送到恒河猴的CD34+细胞。目前，获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的三种LNP-RNA药物均使用四组分LNP，这四种组分分别是可电离脂质、辅助脂质（磷脂）、胆固醇和聚乙二醇化脂质。所有这四种成分都可以改变LNP在体内的行为，但利用细胞培养预测LNP在体内的趋向性是困难的。研究团队使用4种不同的磷脂和4种聚乙二醇化脂质组合（共16种组合），再结合8个不同的摩尔比，生成了128种化学性质不同的LNP。分别使用这些LNP递送DNA条形码和编码糖基化磷脂酰肌醇（GPI）锚定的骆驼VHH抗体（aVHH）的mRNA。然后，分析所有这128种LNP的流体动力学直径和多分散性，将直径小于200纳米的单分散的LNP（共105种）混合在一起。研究团队使用他们此前开发的单细胞纳米颗粒靶向测序（SENT-seq）技术评估了上述105种LNP在体内靶向小鼠骨髓递送RNA的效果。评估结果显示，LNP67能够很好地将mRNA靶向递送到小鼠骨髓以及体外培养的人类原代造血干细胞，还能够以0.25 mg/kg和0.4 mg/kg的剂量将mRNA递送到恒河猴体内的CD34+细胞。在没有骨髓动员和预处理的情况下，LNP67可将mRNA递送到恒河猴的HSPC以及肝脏，而无需血清细胞因子激活。
这些数据表明，在不使用靶向配体修饰的情况下，使用LNP靶向非人灵长类动物的造血干细胞/祖细胞进行体内mRNA的递送是可行的。



原文标题：Lipid nanoparticle-mediated mRNA delivery to CD34+ cells in rhesus monkeys
图片来源：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02470-2
11
Nature Materials：人类免疫类器官解码健康供体和淋巴瘤患者的B细胞反应
传统的体外模型难以长期维持生发中心（GC）反应，限制了B细胞在免疫应答中的研究，尤其在癌症和免疫疗法影响下的免疫系统功能恢复评估方面更为困难。GC是B细胞识别抗原、进行体细胞高突变和分化成抗体分泌细胞的重要场所，尤其对于癌症患者的疫苗效果预测具有关键作用。
2024年11月6日，佐治亚理工学院Ankur Singh团队在Nature Materials期刊上发表了题为“Human immune organoids to decode B cell response in healthy donors and patients with lymphoma”的研究论文。该研究利用合成水凝胶构建一个模拟淋巴组织微环境的类器官系统，以长期维持GC B细胞和浆细胞的活性，并研究淋巴瘤患者与健康供体之间的B细胞差异。研究还探索了CXCL12等趋化因子如何在微流体系统中调节GC反应。
研究采用了聚乙二醇（PEG）水凝胶，并通过多种粘附肽和交联剂调节其机械特性，使其匹配天然淋巴组织的硬度。此外，类器官在微流体芯片中集成了趋化因子梯度，以模拟组织内的空间分布。研究使用了流式细胞术、RNA测序和免疫荧光等技术对GC B细胞、记忆B细胞和浆细胞的生成及其分子标志物进行表征。该研究的关键发现包括：与扁桃体来源的B细胞相比，外周血来源的B细胞在水凝胶中更持久地维持GC反应，并能够进行抗体类别转换和体细胞高突变；淋巴瘤患者的B细胞在类器官中表现出较低的抗体产生能力和GC反应，这与健康供体存在显著差异；趋化因子CXCL12在健康供体B细胞的GC反应中起到重要的空间调控作用，而在淋巴瘤患者的B细胞中效果较差。
该研究成功构建了一个可控的人类免疫类器官模型，为分析淋巴瘤和其他免疫失调相关疾病中的B细胞反应提供了新工具。通过这种类器官模型，未来可以更好地预测疫苗效果，并为抗体产生的机制研究和个性化治疗策略提供支持。



原文标题：Human immune organoids to decode B cell response in healthy donors and patients with lymphoma
图片来源：https://www.nature.com/articles/s41563-024-02037-1
12
The Lancet：诱导多能干细胞来源的角膜上皮移植手术恢复人的视力
角膜最外层由角膜缘中的干细胞维持，角膜缘为虹膜周围的暗环。当这种重要的再生来源耗尽，即出现角膜缘干细胞缺乏症（LSCD），疤痕组织便会覆盖角膜，最终导致失明。它可能由眼睛创伤或自身免疫和遗传性疾病引起。LSCD的治疗手段有限，通常涉及移植从健康眼睛获得的干细胞衍生角膜细胞，这是一种侵入性手术，结果具有不确定性。当双眼都受到影响时，可以选择死亡捐赠者的角膜移植，但这有时会被患者的免疫系统排斥。
2024年11月7日，大阪大学西田康治教授团队在The Lancet期刊上发表了题为“Induced pluripotent stem-cell-derived corneal epithelium for transplant surgery: a single-arm, open-label, first-in-human interventional study in Japan”的研究论文，报道他们使用了另一种细胞来源——诱导多能干细胞（iPSC）进行角膜移植。他们从健康的供体中提取血细胞，并重新编程为胚胎样状态，然后将其转化为一层薄而透明的鹅卵石状角膜上皮细胞。
2019年6月至2020年11月，该团队招募了双眼患有LSCD的两名女性和两名男性，年龄为39岁至72岁。作为手术的一部分，该团队刮掉覆盖在患者一只眼睛的受损角膜上的疤痕组织层，然后缝合来自供体的上皮细胞，并在上面放置一个柔软的保护性隐形眼镜。在接受移植手术两年后，所有受者都没有出现严重的副作用。移植物既没有形成肿瘤——这是一种iPS生长的风险，也没有显示出被受体免疫系统攻击的明显迹象，即使在两名没有接受免疫抑制药物治疗的患者中也是如此。移植后，所有4名患者的视力都立即改善，受LSCD影响的角膜面积也有所减少。除一名患者在一年观察期内表现出轻微逆转外，其他人的情况都得到了改善。Nishida计划明年3月启动临床试验，以评估这种方法的疗效。



原文标题：Induced pluripotent stem-cell-derived corneal epithelium for transplant surgery: a single-arm, open-label, first-in-human interventional study in Japan
图片来源：https://doi.org/10.1016/S0140-6736%2824%2901764-1

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