为什么癌症免疫疗法仅对一些癌症有效？

John

为什么癌症免疫疗法仅对一些癌症有效？
原文地址：https://www.zhihu.com/question/264685860

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我看了所有的回答，得出的结论就是科技在进步，有了方向但是还没有太大的突破。
我在这里为你们加油！真的也要加油，早日研究出来就会有很多的病人和家庭早日脱离苦海。我母亲家就都是癌症去世，我的姥姥 我姥姥的母亲，如家我妈也检查有肿瘤却因为身体原因无法做手术。希望在病情恶化的那天之前，先在的科技有能力解决癌症，相信你们 要加油啊！

卡卡

因为癌症不是“一种”病（肺癌和胰腺癌是两种完全不同的疾病），就像感冒一样，不是只由一种病毒/病原体引起的。
看看血液恶性肿瘤中的白血病，其中的一种急性髓细胞白血病AML的分类吧：
The WHO system divides AML into several groups:
AML with certain genetic abnormalities

• AML with a translocation between chromosomes 8 and 21
  
• AML with a translocation or inversion in chromosome 16
  
• AML with a translocation between chromosomes 9 and 11
  
• APL (M3) with a translocation between chromosomes 15 and 17
  
• AML with a translocation between chromosomes 6 and 9
  
• AML with a translocation or inversion in chromosome 3
  
• AML (megakaryoblastic) with a translocation between chromosomes 1 and 22
  

AML with myelodysplasia-related changes
AML related to previous chemotherapy or radiation
AML not otherwise specified (This includes cases of AML that don’t fall into one of the above groups, and is similar to the FAB classification.)

• AML with minimal differentiation (M0)
  
• AML without maturation (M1)
  
• AML with maturation (M2)
  
• Acute myelomonocytic leukemia (M4)
  
• Acute monocytic leukemia (M5)
  
• Acute erythroid leukemia (M6)
  
• Acute megakaryoblastic leukemia (M7)
  
• Acute basophilic leukemia
  
• Acute panmyelosis with fibrosis
  

Myeloid sarcoma (also known as granulocytic sarcoma or chloroma)
Myeloid proliferations related to Down syndrome
Undifferentiated and biphenotypic acute leukemias (leukemias that have both lymphocytic and myeloid features). Sometimes called ALL with myeloid markers, AML with lymphoid markers, or mixed phenotype acute leukemias.
以上只是AML相关的基因突变和通过细胞/遗传学的分类，其实白血病相关的突变有上千种之多，仅分类方法就有好几种。癌症不是单一因素引起的，简单点说，就是癌症具有异质性，个体差异性和系统性。单个的癌细胞很好消灭，但是一旦形成了规模，就成为了一个复杂的系统，这也是癌症治疗最大的困难。因此以前的单科室单个医生，诊断治疗癌症是不可行的。
癌症的治疗，从以前的手术切除，到化疗和放疗，再到现在流行的靶点药物/抗体药物和免疫疗法。其实没有哪种手段能单打独斗解决癌症的，就算是免疫疗法也主要是激活了免疫系统中的T细胞。很多晚期的患者，由于肿瘤抑制或者多次放化疗，免疫系统已经被摧毁的一塌糊涂了，广告中“医仙”开一剂药然后药到病除是不存在的。怎样逐渐全面地恢复和调动免疫系统，是目前所面临的主要挑战。
提问其实也可以改为“为什么免疫治疗只对一些患者有效”。患者的个体差异是很大的，除了自身体质方面（也包括肠道菌群），还有体内肿瘤微环境和突变负荷的差异，所以免疫治疗需要集成更多的功能和武器，除了要提高识别和杀伤能力，还要学会联合盟友进行系统协同作战。
另外，目前的上市的免疫疗法（这里主要是指免疫检查点抗体和CAR-T），才刚刚崭露头角，适应症还没全面铺开，而且很多都是到了晚期或者复发了才采用的，限制了其发展，未来应用范围和市场规模潜力巨大。
参考资料：
Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology

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1. 肿瘤微环境不友好，会抑制免疫细胞。细胞来讲，具体的话有MDSC，TAF，Treg等；还有各种cytokine啊。
2. 肿瘤太实在，免疫细胞压根儿渗入不进去
3. 还有好多其它的immune checkpoint未被发现呢对不，也许那些肿瘤靠它们活，光用pd1抗体没用。等你去发现。
4. pd1/pdl1本质是什么？是co-inhibitory receptor/ligand ！注意那个“co”！它的意思是第二个，需要一个TCR：MHC的连接作为前提。有些肿瘤把MHC给下调了，T细胞看不见它了，再激活也没用。
5. 欢迎各位补充哈

同花顺

正好是在国外药厂干这个的，不请自来
我觉得是这样的，癌症是个进化过程，癌细胞活下来不只是九死一生，因为体内对它们不利的因素很多。特别是免疫系统，会对携带特异抗原的癌细胞攻击，为了活着， 癌细胞们必须学会躲避， 抵抗， 欺骗免疫系统， 特别是CD8 T细胞对它们的攻击。 结果就是， 我们能看到的癌细胞都是成功的癌细胞，它们具备了躲过免疫系统攻击的能力。 癌细胞基本会有以下几种方法躲避攻击
1: 不表达neoantigen(这有几种可能,因为这个时间关系在这里不细讲）这样免疫系统没办法攻击
2：另外就是表达IDO1， 这个系统不但饿死肿瘤微环境里的T细胞， 还会增加RegT的活性， 进一步消弱免疫系统对癌细胞的识别和攻击 —-2020九月修改一下，这个机制大概率没用
3:有一部分癌细胞会利用高度表达PDL1来躲避免疫系统的攻击，现在的几个药，nivo, durva, pembro和atezo都是靠着阻断PD1/PDL1的结合来激活免疫系统功能，攻击癌细胞，所以说，理论上讲，如果有些人的癌细胞基本靠这个手段， 这些人才会对阻断PD1/PDL1相互作用的药有比较好的反应
4: 癌症是个进化过程，靠pdl1存活的死了，也许会有那些不需要pdl1的癌细胞取而代之，那就没救了。其实这也是为什么有很多一开始对免疫疗法有很好的反应， 然后癌细胞又卷土重来的原因
5：很多其他类似的免疫检查点抑制剂依然在开发中， 也许几个药合用会更好一些
对免疫治疗，皮肤癌， 特别是得了好长时间皮肤癌还仍然存活的病人，反应率很高，其他癌症一般。
原因是皮肤癌，尤其是活的长的皮肤癌患者，本来就自己有免疫治疗，他们肿瘤里， 忒别是转移的癌组织里， 免疫细胞和生存期正相关， 他们的癌细胞一直引发免疫系统攻击， 所以一旦去除免疫系统的刹车，而且如果确实是这个刹车机制在防止免疫系统对癌细胞攻击的话， 免疫系统会更强的攻击癌细胞。
很多人说检测PDL1水平来推断是否会对免疫治疗有反应， 其实就我看到的数据， PDL1水平预测水平非常差。
另外肿瘤突变率实际上是更重要的因素,突变率高, neoantigen多，靶点多， 免疫系统能更认识各类癌细胞并且发动攻击。
重要的是，免疫系统特异基因和生存期的正相关在其他癌症里不明显、而且就我看的数据，并不是因为皮肤癌里免疫细胞多，别的肿瘤里边免疫细胞一样多而没有帮助生存期。 真正的区别是免疫系统在皮肤癌里起作用，我认为关键就是皮肤癌的免疫靶点多
所以说什么病人会反应最好呢？
首先是要有免疫靶点、然后癌细胞还没有进化出除了pdl1以外躲避免疫系统攻击的机制
我私下认为癌症早期病人早早上免疫治疗和其他化疗药物的联合用药应该最好，一上来就十八般武艺让它们无法招架才是最好的办法
一点儿自己的心得，谢谢

长长的路

谢邀。免疫疗法的目的分为两种，一种是直接改造免疫细胞激发免疫细胞的针对肿瘤的活性，另一种是通过小分子或抗体调节降低肿瘤细胞或微环境的免疫抑制提高免疫细胞活性，现在免疫疗法最成功的Car-T和免疫检查点PD-1/L1就分别属于这两种。另外还有Therapeutic Vaccine基本上属于前面这种。
现在看来不同的肿瘤对不同免疫疗法的响应是很不一样的，这是由肿瘤组织本身的特性决定的：比如Car-T现在主要还是解决液体肿瘤的问题，对实体瘤的研究还没有特别重大的突破；这个一方面是由于改造T细胞的技术手段还比较有限，另一方面是由于液体肿瘤较固体肿瘤更容易被新注入的T细胞进攻。
而PD-1/L1主要是在免疫细胞容易浸润、PD-L1表达高的肿瘤类型上，比如黑色素瘤，非小细胞肺癌、头颈癌、尿路上皮癌等等，对于免疫细胞难浸润的肿瘤，比如胰腺癌、卵巢癌等，效果就不是特别好。
现在T细胞疗法的研究方向主要分为两类，一是提高T细胞疗法的易用性，即争取不需要从病人身上提取自体T细胞，另一方面就是扩大肿瘤范围，提高对固体肿瘤的治疗效果。
而对免疫检查点来说，研究方向主要还是将PD-1/L1与其他免疫检查点抑制剂、或者免疫激活剂、或者肿瘤微环境改造剂联用。这样在抑制肿瘤细胞免疫逃逸的同时，尽量提高T细胞或其他免疫细胞对肿瘤的浸润率，提高免疫细胞活性，减少肿瘤微环境对免疫细胞的抑制，最终扩大对抗肿瘤的种类范围。