如何控制微流体的“走”和“停”？

检验之星

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今天分享的话题是：微流体的控制；微流体的驱动；微流控芯片

前言

在微流控芯片开发过程中，流体的控制是最重要的一环。而流体的控制包括控制流体的走向（驱动）和流体的有效停止（控制）。微流控芯片目前的发展阶段还无法做到一款设计平台通用所有的试剂盒开发需求，产品定制前提下的不确定性和非标准化背景使得微流控芯片上的流体控制也无法做到学（抄）一招就够了，各家能做的就是依靠理论设计基础和实验实践从而开发出更好的产品。



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1. 研究背景

微流控芯片分析系统主要通过对微通道内流体的操控，在芯片系统中完成包括采样、稀释、进样、反应、分离、分析检测等功能。研究与微通道相适应的微流体驱动技术是实现微流体控制的前提和基础。微流体的驱动与控制和宏观流体的驱动与控制有很大的不同，这主要是由于尺度减小，流体的流动特性发生了变化。这种流动特性的变化使得宏观流体驱动与控制技术在微流体中的简单移植往往不成功或者效果不好，微流体的驱动与控制技术更为复杂化和多样化[1]。

微流体的驱动和控制技术种类很多，采用的原理和形式不尽相同，可分为压力驱动、电驱动、热驱动、表面张力驱动、离心力驱动等。



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2.“走”——流体的驱动


在芯片实验室中，流体驱动方式一般可分为两类：一类是机械驱动方式，包括气动微泵、压电微泵、往复式微泵、离心力驱动等，主要利用自身机械部件的运动来达到驱动流体的目的，驱动系统中包含能运动的机械部件；另一类是非机械驱动方式,包括电渗驱动、重力驱动等，其特点是系统本身没有活动的机械部件[3]。

2.1 压力驱动

微流体的压力驱动和控制与宏观流体的原理相似，都是依靠入口、出口和腔体内部的相对压差来驱动流体，并利用机械阀实现流动控制。目前，利用压力驱动和控制微流体归纳起来有两种方法[1]。

一种是利用外部的宏观泵或注射器与微流体管道耦合，通过前者的推动力驱动流体在微管道中流动，流体冲开管道中的阀门被释放出，这种方法简单、容易实现、成本低，而且已经商业化，但不易小型化是它的一个主要缺点。

另一种是采用微机械技术制作的微泵来提供压力。微泵开始是作为微流控系统外的一个独立器件‚现在逐渐发展为在芯片上集成微泵以形成一个连续的操作系统。芯片上制作微泵和微阀虽然从芯片系统集成角度是很好的理念，有利于形成微型化、集成化、便携化的微流控芯片分析系统，但是传统的有阀微泵由于其结构复杂、工艺繁琐，因此无论是从技术或者成本上看都很难集成到微流控芯片上去，而微型无阀泵由于其简单的平面结构特征使得集成有很好的前景，因而，现在关于微泵的研究趋向于把无阀微泵集成到微流控芯片上。

2.2电驱动

在微流控芯片分析系统中，电驱动还是最常用和最有效的驱动方式之一。它通常是在储液池的两端放置外电极，通过在电极上施加电压，在溶液中形成驱动电场来实现微管道中的液体的驱动，这也是目前芯片电泳分析系统的主流驱动方式。近年来，由于微机械加工技术的发展，使得芯片上集成电极成为可能，出现了在芯片上利用集成阵列电极来施加电场实现微流体驱动的方式。阵列电极的方式主要应用在介电电泳芯片、低电压电泳芯片和交流电渗泵等方面。

2.2.1 芯片外置电极方式的电驱动：在微流控芯片分析系统中，利用电渗流来驱动流体在微管道中流动，是一类较为成熟的方法，也是目前最成功的微流体驱动和控制方法之一。电渗驱动属于驱动力直接作用于流体的驱动方式，其原理是利用微通道表面存在的固定电荷进行驱动。以玻璃基质微芯片为例，在中性或碱性pH下，玻璃通道表面带负电荷，液流中与其相邻的部分形成沿通道壁的带正电荷的截面，从而产生双电层，在通道两端施加高压，带正电荷的界面在电场作用下发生迁移，继而带动通道内界面包裹的液流产生电渗流-液体的流动。双电层厚度通常只有数十纳米，因此‚电渗泵只能在极小的微通道内工作。

清华大学化学系姚波[2]等采用静压力与电渗驱动模式相结合的方式，以635nm半导体激光器为激发光源，TO-PRO-3为核酸标记荧光染料，在微流控芯片上实现了流式细胞计数和单细胞荧光检测，并且将该系统应用于紫外线照射引起HeLa细胞坏死和凋亡的微流控芯片FCM半定量检测，图1。




图1：静压力与电渗流模式相结合的驱动方式下微芯片装置简图（细胞悬液池S以及缓冲液池F1和F2到十字交叉点的距离均为7mm，检测通道长20mm，微通道宽约75μm，深约30μm，各个储液池容积约40μL）




图2：细胞驱动的CCD图

如图2所示，利用液面高度形成的静压力差驱动细胞进入芯片通道，当细胞运动到十字交叉处，受电场力和静压力两种作用继续迁移而通过检测器。为缓解细胞在储液池。和芯片通道中的沉降和对管壁的黏附作用，在实验过程中保证溶液pH值为中性（或微酸性）条件的同时，向缓冲溶液中加入质量分数为0.2％的HPMC以降低芯片通道中的电渗流，而由于细胞表面所带的净电荷一般为负值，因此大多数细胞向阳极方向运动。同时，含有HPMC的溶液对细胞有很好的分散作用，使细胞不易沉降和堵塞通道口。

电渗驱动相对于其它驱动方式如压力驱动的优点：
1）一般而言，电渗流的速度大小与管道或槽道的横向尺寸无关，易于控制，而压力流的速度除了与压力梯度有关之外，还与管道或槽道的横向尺寸有关，为了保持一定的流速，需要考虑双重因素；2）电渗流在管道或槽道中的横向速度剖面几乎是平直的，有“平流泵”之作用，这样的速度剖面有利于样品的分离，即使在通道内传输很长距离，样品的浓度带宽变化也很小，而压力驱动流将产生抛物线型速度剖面，沿通道横向的速度梯度比较大，不利于样品的高效分离；3）电渗流主要通过施加电压驱动带电流体，因此可以通过控制电压来控制流速，利用电压的切换可以在微通道的交叉口控制电渗流的方向，实现阀的功能。优化通道的几何结构，还可以在微流装置的不同部位产生不同的流速。这在生化分析例如液体的混合及多样品的并行处理中很有用处。对于压力等驱动方式，通常需要安装微泵、微阀等装置，在工艺加工及维修方面比较困难。

电渗流的驱动与控制的缺点：
1）电渗流对管道或槽道壁面材料和被驱动流体的物理化学性质有要求，与液体接触的表面材料必须能够提供电荷，以形成双电层，因此它只适合一定范围内的流体和管壁材料；2）产生电渗流所需要的高电压电源会带来安全、功耗和所占空间大的问题，这不利于系统的微型化；3）电渗流尽管适合于驱动和控制狭窄管道或槽道的微量液体，但由于焦耳热问题，它却不能高速驱动更宽管道中的流体，而这一能力在许多微流体应用（例如样品的预处理）中是有必要的。

2.2.2 芯片上阵列电极方式的电驱动：外置电极系统产生相应的电渗流需要高压，高压电源存在安全跟体积庞大的问题，随着MEMS技术的发展，能够在微流控芯片上集成阵列电极，采用阵列电极来减低微流控芯片分析系统的操作电压，使之更有利于生化样品体系的检测。

2.3其他驱动方式

2.3.1 电水力驱动（EHD）和电渗驱动都是由电场和流体中电荷的相互作用来产生驱动力的，但EHD需要在流体或流体-固体界面诱导产生自由电荷，通过电场与自由电荷的相互作用来驱动流体，它一般适用于导电率极低的液体。

2.3.2 表面张力驱动：从原理上讲，如果能够在固-液界面产生某种特定的表面张力梯度，就可以驱使液体在特定的方向流动，产生这种表面张力梯度的方法有两类：一类是通过改变固体支持面的润湿性。另一类是通过改变液体的成分或温度梯度来实现的。

2.3.3离心力驱动：在圆盘上制作微管道网络，流体被装载在靠近圆盘中心的供液池中，当圆盘由马达带动旋转时，流体就在离心力的作用下沿着微管道网络向远离圆心的方向运动，流体速度的大小可以通过调节马达转速来控制，而且通过控制转速，管道在盘片上的分布和几何构型可以实现流体的混合和被动阀的功能。

2.3.4 毛细力驱动：利用吸水纸/棉等材料，含毛细管路的纤维材料，当一侧有吸水作用力时候，毛细管路种的流体就会由于毛细作用现象被驱动流向到吸水指定出口位置。

2.3.5重力驱动：重力作为流体驱动力的方法，在常规的流动分析系统中早有应用。在芯片上采用重力驱动的优点是不需要额外的驱动力源和驱动装置，因此造价低廉、使用方便、可显著提高整体系统的集成度。目前多用于芯片上连续流动分析体系。




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3. “停”——流体的控制

3.1 阀的控制：微阀的种类多种多样，理论上讲，凡是能控制微通道闭合和开启状态的部件均能作为微流控芯片中的微阀使用。一个理想的微阀应该具有如下特征：低泄露、低功耗、速度快、线性范围宽、适应面广等[3]。


1）无源阀控制：无源阀不需要外部的动力或控制，利用流体本身流向和压力的变化就可实现阀状态的改变，以双晶片单向阀和凝胶阀为主要代表。

举例1：一种凝胶阀，这种阀利用丙烯酰胺聚合体在高、低电压下的不同性质来实现阀开关状态的切换。在低电压下,空穴密集，通路堵塞；而在高电压下,空穴张开，通路打开。Koh等将这种凝胶阀应用于集成的PCR芯片中，完成了大肠杆菌0157和沙门氏菌中核酸的PCR扩增及检测。芯片结构如图3所示，为了防止PCR过程中反应液受热扩散而流失，在PCR反应室的两端通过光聚合的方法各固定一段丙烯酰胺凝胶。在PCR反应过程中，两端不施加电压，由于凝胶阀的孔隙致密，反应液扩散被限制；反应完成后，在两端施加高电压，PCR产物在电场的驱动下可通过凝胶阀进人分析通道进行分离和检测。




图3：集成凝胶阀的PCR芯片

2）有源阀控制：有源阀也称主动阀，其原理是利用外界致动力来实现阀的开启和关闭操作。它有多种致动机理，包括气动、热膨胀、压电效应、形状记忆合金、静电、电磁等。

举例2：一种相变阀的设计，图4是Burns等报道的一种相变阀，其工作原理是在进样口处灌人热石蜡，石蜡凝固于主通道中，此时阀门关闭，通道堵塞；升温玻璃底片的加热模块，石蜡融化，在右侧通道把石蜡抽出，阀门打开。样品进人左边微流控通道中，完成后续的操作。他们已利用这种相变阀，成功抑制了PCR扩增过程中的液体扩散流失。这种阀的优点是结构简单、死体积小、便于加工集成、防渗漏性能好；其缺点是阀体直接位于通道中，难以重复使用。




图4：相变阀的原理(a)及实物照片(b)

3.2 电渗控制：电渗是指在电场作用下，微通道内的液体沿通道内壁作整体定向移动的现象，它是当前微流控芯片研究中应用最广的流体控制技术之一，与各种形式的微阀相比，电渗控制的最大特点是操作简便和灵活，仅通过调节微通道网络中不同节点的电压值，就可控制微流体的迁移速度和运行方向，完成较为复杂的混合、反应和分离等操作，同样可以实现流体的停止。

微流控芯片中如何让流体在芯片微流道中实现有效停止，可以从有源驱动和无源驱动来理解，有源的驱动如果停止提供动力源流体自然就停止了，或者反向驱动力来阻止流体的流动。而无源驱动的情况，可以通过芯片结构上设计流体阻隔阀来阻止流体的流动，如压力差，高度差或者表面张力等都是有效的考虑角度。



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4. 结论

微流控芯片即在微尺寸的芯片平台内控制微流体的“行”为和状“态”。针对这两个角度，本文从驱动和控制两个角度分享了微流控芯片中的部分知识，微流体的驱动力可以分为机械和非机械或者说有源和无源的，其实怎么理解都可以，无非就是利用芯片环境内自然的力学现象来被动驱动流体，如果被动驱动不足，就可以施加一些主动且更可控的驱动力来源。




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参考
[1]徐溢,陆嘉莉,胡小国,任峰.微流控芯片中的流体驱动和控制方式[J].化学通报,2007(12):922-928.DOI:10.14159/j.cnki.0441-3776.2007.12.006.

[2]姚波,冯雪,罗国安,王义明.微流控芯片系统流式细胞术及单细胞荧光检测[J].高等学校化学学报,2005(01):43-45.
[3]《图解微流控芯片实验室》林炳承 秦建华著

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