将“穿衣立行”换成任何更“科学”的指标，如基因、生殖隔离、智商、社会关系等等，照样有瑕疵。无论什么指标都有不适用的例外，这是”标准”的先天局限性。
同理，给”药”设置标准，是基于优质药符合标准的前提，但特定情况下，符合标准的未必是优质药，不符合标准的未必是劣质药。——不能凭借单一的"检验"包打天下。
检验必须基于标准预设的可测量指标得出非黑即白的“是”或“否”二择一结论。而世上总很多问题，不能简单用“是”与“否”回答。这是“标准”局限性带来的"检验”先天局限性。
不信，试试下题，答“是”或“否”都不妥帖。
所以，一切检验须慎重考量标准中可测量指标的前提，若前提不成立，则检验必将落入“削足适履”的陷阱。脱离陷阱的唯一办法：是坦然承认：受检对象超出预设前提时，该标准不适用，按标准检验得出的结论也不适用。
既然有这样的局限性，为何我们还要对药品进行检验，尤其是注册检验呢？因为……
Chapter 2
检验是监管最爱的钢铁直男
如前述，检验的结论是明确的"是"与"否"，且有硬扎数据支撑，特有权威性，特别适合用作判定和处罚依据。它毫不拖泥带水的直男属性，在需要快刀斩乱麻解决问题时，是绝对的无上利器。
世界各国的监管方，基于尽职履责的监管需要，都将“检验”作为必不可少的监管工具。尤其在司法判决，合规裁定方面，“检验”直男属性是无可替代的。可见，虽然"检验"不是万能的，没有“检验”是万万不能的。
但……检验实在太"费"了。若啥啥都要逐一检验后才够"保险"，多少资源都不够消耗，不得不在"效率"和"保险"之间找到平衡点。
下表简单概括了欧美和中国药品检验的差异:
— 欧美几乎不在注册阶段启动检验（批签发的事儿另说），但欧美监管方在法律上都有启动检验的权力。
— 尽管几乎不会检验，申请人提交上市申请时，仍会按FDA要求准备好符合各种定义用途的样品备检（例如：profile，biobatches，method verification/validation……）。
— 在上市后，欧洲会通过官方药品实验室（OMPL）在药品上市后约第三年启动流通取样检验。
— 欧盟仍要求成员国外进口的生物制品要进行检验，尽管意义和操作略有不同，但也差不多可以理解为类似我国当前生物制品商业进口通关检验。
— 美国则以上市后检查（inspection）为主要监管手段，检查一般不取样而是由检查组里的分析员现场就把检验合规的事儿查了，通常只在极少数情况下（criminal investigation 犯罪调查等）会取样留证。但美国还有分销商等行业的检验为支撑（例如，最近沸沸扬扬的美国医药电商Valisure关于雷尼替丁含NDMA的公民请愿书）
上表可见，将"检验"这个监管工具在"注册"阶段高频使用，是中国"检验"相较欧美"检验"的最大差异之处。虽然在法律和行政层面，各国监管方都有权要求"注册检验"，但欧美却是藏剑于鞘中，极少动用这把"利器"。
我们不妨从源头开始撸一下，为什么会有中国的官方药品检验，它是怎么发展起来的。
Chapter 3
官方药检始于揪出进口假劣药
我国官方药检所开展药品检验，始于上世纪五十年代，当时所谓的官方"检验"，专门针对进口药品（国产药是药厂检验科负责检验）。
（此处不谈生物制品的检验情况，那是另一条监管发展故事线，可参阅我之前的订阅号文章"【长篇】制造检定规程-前世今生"）
（见《药事管理简史》）：
— ”药品进口需检验”就是发端于此，且延续至今。做进口药的 RA 小伙伴总在吐槽为啥进口药要逐批通关检验，但却不晓得为啥这样要求，现在晓得了吧，根源在这里。
— 当年进口药有多不靠谱，近1/3的进口药不合格。这并非不可思议的怪事，直到现今，一些国家还在为进口劣药头痛，举个例子，尼日利亚就饱受主要来自亚洲（其实就是印度和中国）的假药困扰。而其对策，与中国当年如出一辙，最主要的监管"利器"就是“检验”，当然，毕竟技术进步了，看看尼日利亚的高大上便携检验设备：
(图片来自网络)
— 1978年《药政管理条例》（试行）中最早以法律形式规定“进口的药品，一律列为法定检验，经口岸药品检验所检验合格者，方准进口使用”。进口注册的 RA 小伙伴整天挂在嘴上的"口岸所"，源头就在这里。
—— 直到2018年4月，才对进口化药的非首次进口免除了口岸检验，其他情形的药品商业进口，依旧必须检验。
上述是我国的官方药品检验渊源，经过多年发展成熟，形成了一套覆盖全国的网络化体系，以检测上市药品质量。
那么，在特定的"注册阶段"开展的药品"注册检验"，又是什么渊源呢？
Chapter 4
药品注册检验始于"药品申报"
药品“注册检验”的特殊之处，在于其是因药品申报发起，且检验结果合格是药品批准的依据之一。此处将"药品批准"笼统涵盖2002年前尚无“注册”一词之前的“报批”时期，具体来说，以1979年《新药管理办法》(试行)）为始，在法规层面首次明确要求：
—— "新药申报后须药检所检验"
这是我国"注册检验"的最早出处，自此，该要求在流程上不断细化并固化，延续至今。
整整 40 年了，很让人困惑啊，为何“注册检验”在药品注册监管中历久弥新，还没有被取消？—— 当然是因为"需要"
●一方面，是历史沿袭的惯性
想突然就弃用“检验”这个监管老工具，首先要克服的是惯性。挺难的，毕竟 40 年了，有感情了。—— 不信，你回家去把老爷子用了 40 年的任一物件儿扔了，看有什么下场（请谨慎操作，本人不对后果承担责任）。
● 另一方面，“钢铁直男”属性难以割舍
如前述，检验能够给出简单化而且权威的定性判定，具有独特的行政便利性，经济适用的判断申报的药品是否达到"底线"要求。
● 再一方面，纸面审评难防主观"造假"
对于标准是否合理和可控，纸面审评似乎不如实验室操作验证来得放心。尤其在早年间造假泛滥时期，申请人胆敢各种弄虚作假且"犯罪成本"极低（甚至于，在2017年两高司法解释注册造假按"骗取药品批准证明文件"之前，注册资料造假都难以界定为"犯罪"），看得见摸得着的检验更令人心里踏实。
● 此外，还有后续程序性的需求
药检所"注册检验"后赋予"注册标准号"
→ 审评没有给标准赋编号的流程
→ 而"注册标准"是上市后流通检验的凭据，"注册标准号"必须印制在药品说明书上
→ 必要时注册检验的药检所还要向流通/口岸的药检所提供检验方法转移，以保证"注册检验"和上市后"流通检验"的衔接。
一旦要改动"注册检验"，不得不考虑后续的一系列对行政程序和企业运营的影响。
—— 若取消"注册检验"，注册监管所需资源和能力要求会更高，行政流程要重新搭建，行政"弹性"和"公平性"问题也会更加复杂。因此，本人认为，注册监管很难在短时间内完全取消"注册检验"这个特定监管环节。需要给时间慢慢弱化和替代。
至于我在这里一直念念不忘，总在倡议取消和替代"注册检验"，除了节约行政资源让审评进一步提速的考虑外，不得不说到"注册检验"里的一个特别概念："标准复核"。
当前"标准复核"的最大问题，是……
Chapter 5
"标准复核"混淆了质量责任主体
在最新的《药品注册管理办法》征求意见稿中，"标准复核"的定义"是指对申请人申报药品标准中设定项目的科学性、检验方法的可行性、质控指标的合理性等进行的技术评估"。
大略意思上，"标准复核"与 FDA 的"Method Validation / Verification"相近。但差别在于，在我国长期监管中，"标准复核"在操作上形成了药检所直接动手撰写或者修改申请人拟定的标准的做法，问题也由此产生。
这一切，都始于1979年《新药管理办法》(试行)）要求药检所"协作"和"支持"研制单位拟定标准，但实际操作层面，药检所几乎就等同于“标准起草者”和最终"定稿人"。
持续多年下来，申请人和药检所都已习惯。似乎药检所修改乃至拟定药品注册标准是件正常的事。—— 姑且不论“注册标准”是否“商业秘密”有无“著作权”，药检所的"代劳"，产生了一个与“上市许可持有人”观念相悖的问题：
—— 既然注册标准是药检所写的/改的/定稿的，那么，谁才是这个注册标准的责任人？是申请人还是药检所？这就难说清楚了。
“举国体制”时这不是事儿，监管和企业都是吃公家饭的一家人，不分彼此。但今时不比当日，制药资本化商业化国际化，监管与企业（持有人/申请人）必须界线分明，药检所的监管定位清晰明朗。
—— 拟定和论证注册标准，是持有人/申请人不可让渡的质量责任，药检所扛不起，也不该扛这个责任。
持有人/申请人本就应该最了解产品的质控，倘若药检所仅通过申请人提供的有限资料和有限样品，就能够比持有人/申请人更了解产品的质控，只能说明持有人/申请人的质量研究方面太不走心，这样的持有人/申请人可以 go die了。
也正是基于"质量责任"的考虑，近些年药检所也在转变，鲜少越俎代庖的直接"代劳"撰写标准，但仍然在"标准复核"过程中直接"修改"申请人拟定的标准。
药检所这样"修改"申请人拟定的标准，不少问题有待商榷，那么我们接下来看看：
Chapter 6
"标准复核"中待商榷的"修改"
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待商榷之一：增加检验项目
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比较典型的增加检项如“异常毒性”、“升压物质”、“降压物质”等。这些检项，原本是在成分不明确、质量研究不充分、理化分析手段缺乏的特定情形下无奈采取的控制措施（参见《国家药品标准工作手册》中相关内容），长期执行之后却“习惯成自然”，哪怕技术进步和研制水平提高了，已经能够在生产和检验中良好控制，仍可能被药检所强行要求增入申请人拟定的标准。
例如，经过验证已在工艺中良好去除、过程控制中良好控制的杂质，还是要求将该杂质的检项写到成品“注册标准”中；生产线上已经使用高速照相机等比人更靠谱的设备控制了“装量”指标，却还要在“注册标准”中列入“装量”检项，下了生产线后人工重检。
被"增项"的经典理由，你肯定听过至少一种：
① 多加一项更保险，为什么不加呢？
② 既然加项你也能合格，你怕什么呢？
③ 不只你家，各家都被要求了，得公平。
④ 你都过程控制了，那就写进放行标准吧。
⑤ 万一抽验该项不合格，却没将该项列入标准，执法时难以处罚，所以该项一定要加。
⑥ 这是药典要求（这一句顶一万句）
每一种理由都似乎好有道理，但在特定案例中仔细想想却不尽然。一刀切增项是"检项越多越保险"的逻辑，不顾及企业运营，也不考虑企业质量管理水平和研究数据。
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待商榷之二：强行改变限度
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对于企业拟定的限度（验收标准），药检所会依据药典同品种限度值”强行拔高”，甚至参考其他厂家同品种的注册标准“强行拔高”。
—— 某种意义上说，药检所这样做还真是为了你好，尤其在“仿制先要仿标准”，“标准必须符合药典”，“以限度最严者为准”作为审评纲领时，药检所改你限度，其实是在帮你排雷避险，以免你在审评时翻车。
这就陷入更深的一个坑，那就是：
"有意义的限度"
这主要体现在两方面，一方面是"精度"问题，比如常见的有效数字"0"问题：
—— 拟定的标示量为"95%~105%"，被强行改为"95.0%~105.0%"，这样修改，很多情况下并没有安全性和有效性意义。
药检乃至审评时，可能认为，更细微的精度/准确度能够"显示生产工艺的可控度，具有质量可控性的意义"，似乎有道理，其实未必如此。除非质量属性的测得值莫名波动到了行动限，当质控意义脱离了安全性和有效性意义之时，往往也就没有了意义。
另一方面，则在于限度设置的"范围"。限度范围"越严越好"看似没错，但同样需要论证其严格的"范围"是否具有安全性有效性的意义，且尤以"安全性"考虑为重。—— 有句话说:"脱离了剂量谈毒性都是耍流氓"，安全性担忧必须考虑摄入的剂量，否则，看看《本草纲目》，豆腐也是有毒的。
脱离"剂量"谈"限度"的一个典型例子，是药典里中“残留溶剂检查法”中二类溶剂残留限度。
我们看看它相比 ICH Q3C 杂质:残留溶剂指导原则，区别在哪：
● ICH Q3C 有“option 1”和“option 2”
其中“option 1”是一个间接的基于假定条件的限值计算方式，它以制剂每日最大给药量高达 10g 的假定情况，规定了原辅料溶剂残留限值（但是，很多药品远低于10g每日给药量）。
而“option 2”则以真实的每日最大给药量折算限值，且是原辅料加在一起后折算的制剂残留溶剂量限值。
● 药典中只有相当“option 1”一种计算方式
并且并未说明该限值计算是基于 10g 每日最大给药量的假设，导至溶剂残留限值脱离具体的给药量。这是个错漏，但因为这个脱离了剂量的限制是药典标准，被视为强制要求，在检验和审评中，曾以此强行要求申请人收窄溶剂限度。
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待商榷之三：改变分析方法
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这是常有的事，药检所用"中国药典方法"或者药检所熟悉的方法和操作，直接替换申请人拟定标准中使用的方法。—— 并且，这样的替换，没有给出充分数据支持的"可替代性"与"合理性"依据。
这样改变分析方法，对于药检所检验而言是更加方便了，但与 ICH 的原则不符。注册标准是申请人（生产商）拟定的（proposed）和论证的（justified）：
Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities as conditions of approval.
（上文来自 ICH Q6）
只要申请人拟定标准所用方法是科学，合理且可控的，就不应当被随意修改和替换。
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待商榷之四：非检验的内容
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当你看到注册标准中写着“【类别】解热镇痛、非甾体抗炎药，抗血小板聚集药”时，会不会有点懵，这显然和检验/质量毫无关系。
相较而言，加入“【贮藏】”和“【有效期】”还勉强算和检验/质量有些关系，毕竟涉及受检样品的保存和使用。—— 但既然核准的说明书已经包含了这些信息，上述内容完全没必要列入标准。
这里既然谈到了"标准"的涵盖内容，那就干脆把话题扯远一点，"标准"到底是什么？
中文语境下的“标准”一词不太好理解，若它是指“standard”，根据我国《标准化法》，则其含义是：“统一的技术要求”。
—— 注意：并非所有“技术要求”都是检验“可测量的”指标，例如很多工艺方面的技术要求往往难以通过“检验”在产品上测量，所以：
并非所有的"标准"都是"可测量"的，它可能是不能检验的。
而在 2007版《药品注册管理办法》中，“标准”就涵盖了“检验”之外的内容，即所谓“生产工艺等技术要求”：
我们知道，就注册标准而言，中药有“制法”，生物制品有“制造”，这些都是“检验”之外的技术要求。
但无论按照《标准化法》还是《药品注册管理办法》中的定义，"标准"都是指"技术要求"，而前述【类别】【贮藏】【有效期】显然都与技术要求无关，尤其是与涉及"检验"的技术要求无关，将之剔除，也完全不影响药品的生产、监管和使用。
如果说上述信息还属于"可有可无"的"反正也不耽误什么事儿"的小问题，那么，另外一些与检验无关的"技术要求"，一旦放进"标准"，影响就很大了。—— 举个典型而且正能量满满的例子，2016年10月药典会"关于《中国药典》2015年版（三部）拟增修订内容的公示"，将脊髓灰质炎减毒活疫苗等多个各论（正文）中“免疫原性检查”规定，作出了有里程碑意义的修订：
注意到了吗，药典甚至规定"如何做临床试验"，而这不是药典应该做的，应该是注册审评的工作。—— 注册小伙伴这些年估计没少遇到过药典规定牵扯到注册审评的情况，期望今后药典能够更多的作出如上修订，明确区分药典和注册的管辖范围。药典尤其是品种各论（正文）中，不再放入无关"检验"的技术要求，以此带动"注册标准"的复核和核准时，也不再放无关"检验"的内容。
“注册标准”应与 ICH 的“specification”定义一致，避免泛化到“检验”（tests）之外。
我们再看看 ICH 的定义：
A specification is defined as a list of tests, references to analytical procedures, and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described.
（来自 ICH Q6）
至于曾长期被视为"注册标准"的生物制品"制造与检定规程"，本人的观点见前文：【长篇】制造检定规程-前世今生。
最后，再来看看注册检验的"前置"，可能带来什么变化，需要怎样的调整。
Chapter 7
注册检验前置是结构性调整
有了前面长篇大论的论述，走到这里，就简单了。如前述，"注册检验"会牵涉到一系列后续程序性问题，"前置"不仅仅是"把它挪到上市申请受理之前"那么简单，必将涉及注册整个结构的调整。否则"前置"难有期待的成效。
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结构调整之一：基于审评的检验
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"基于审评"这个概念，在文件中提出已经有好几年了，但真正要执行起来，却比较麻烦。
执行多年的"三合一"综合审评，以药检所的"注册检验"为完成审评的必要条件之一。而在《药品注册管理办法》征求意见稿中，不仅仅是"前置"，一些情况/申请下不必进行"注册检验"，或者说，是不是需要"注册检验"由审评予以判定。这是理念上和流程上的双重改革。
重点在于：要在短短40工作日内，根据"纸面审评"的初步审查结果，作出"注册检验"的决定，并且审评需要为该决定负责。
申请人会担心，万一审评以"宁枉勿纵"为纲领，但凡"纸面审评"时涉及任何分析/方法/限度的问题（比如调出与该申请同品种的原研/仿制注册标准，进行纸面对比，逐个核对其检项、方法和限度），就转给药检所予以"注册检验"。倘若如此，则"不必检验"的优化情形难以真正落实。
审评也会担心，申请人质量研究不充分乃至于造假，却难以在纸面上看出来。又或者，在纸面上看到申请人的质量研究与原研标准、国家标准有偏离，难以通过有限的资料判断是否深埋了劲爆的质量问题。—— 要不，做个检验？
审评和申请人之间的"两头难"，形成了一堵两隔之墙，很难破。若要出墙……不是，若要破墙，不仅需要审评和申请人双方共同提升质量评估和研究能力，建立更具科学性的"审评的需要"，也少不了彼此都痛苦的相互磨合，才能逐渐和全面的实现"基于审评的检验"。
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结构调整之二：审、标、检协调
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前述还是监管方与申请人的矛盾，而在"监管方"内部，却又有涉及"注册标准"的三巨头，分别掌管"审评"、"标准"、"检验"，三者都既难解又难分。
巨头之一：审评（CDE）
CDE 管审评，也是药监改革最大"行动力"，一多半改革措施最终都得落实在 CDE 的执行上。CDE 职能越来越大，责权越来越重，尤其是："审批"将全面委托给 CDE，"检查检验"以审评为主导，ICH 办公室也设在 CDE，CDE，是监管中的战斗机，注定战斗在一线。—— 但，在核准"注册标准"时，CDE 也得遵照《中国药典》为主的"国家标准"要求。这是写在法规里的规定。因此，即便是"审评主导"，"注册标准"也受药典辖制。
所以……
巨头之二：标准（药典会）
《中国药典》并没有区分"推荐性要求"和"强制性要求"；很多"总论"和"通则"的要求也没有明确是必须在成品放行标准中检验，还是可以在过程控制中检验而不必放行检验；更没有明确这些药典要求是适用于"上市后生产"还是"上市前开发"。—— 在"到底该怎么用药典（也就是药典适用性）"没有清晰说明的情况下，药典作为"国家标准"具有至高的法律强制力，审评要作出"另有规定"，需要冒法律风险 —— 这使得"审评主导"在实操中踟蹰难行。
当"注册检验"前置时，审评必须在短短 40 天作出决定:要不要检验/重新检验，很难在如此短期内"具体问题具体分析"，更可能倾向于直接用"药典要求"硬套以决定是否检验/重新检验，"审评"和"药典"的关联问题会放大。
但是，要建立良好的"审评主导"的前置检验，则必须理清"审评"和"药典"的关联问题。
除此之外，"审评主导"的"检验"当然还离不开承检机构的实验室具体样品检验工作，以及有经验的官方药检分析人员对标准/方法适用性和可控性，乃至于耐用性/通用性（毕竟还要推及上市后的流通检验）的判断。
所以……
巨头之三：检验（承检机构）
承检机构与审评能否顺畅沟通并协调双方责权，一直是"注册检验"的难题。当"注册检验"前置时，检验发生在审评之前，两者的沟通和协调则只会比"后置检验"时更难（当前的流程甚至无法支持"前置"情形的沟通协调）。
在"标准复核"方面，更有可能遭遇"检验"与"审评"观点不一致，从而触发申请后审评要求"再次检验"。两者的关联问题若需要长时间往复迟滞才能解决，导至审评停滞，则"前置检验"就失去了原有的意义。
因此，要建立良好的"审评主导"的前置检验，也必须理清"审评"和"检验"的关联问题。
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可见，三大巨头的协调至关重要，尤其是建立"前置注册检验"时，三者间的要求若出现冲突和矛盾，流程上又没有良好的协调机制的话，"前置"将难以达到预期的审评加速，检验则依旧还是"钳制"而非"前置"
然后呢，申请人就是个"ball"，在三巨头之间被踢来踢去，滚来滚去。
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结构调整之三：方法转移的优化
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此处方法转移有两个层面：
① 从申请人到注册检验承检机构
② 从注册检验承检机构到流通检验机构
受制于检验的科学性和客观性，检验在操作上不是想快就能快的。尤其是一些申请人开发的特殊的有难度的（非药典）检验方法，申请人将检验方法和操作技术成功转移给承检机构，有可能就要耗时将近一年乃至更久。而承检机构将方法转移给负责流通检验的各地药检所/口岸药检所，也不是一件容易的事。
但是，当前并没有专门支持"方法转移"的行政流程。若申请人提出"注册检验"后才开始转移分析方法和操作技术，则申请人不得不在上市申请前至少一年就触发"注册检验"。—— 可是，此时GMP控制的验证批次（3批？）还没做，CMC资料也还没定稿，参照现行的注册检验送样要求，验证/验证后的样品和几乎全套CMC资料都是申请注册检验所必须的，申请人又难以在如此早期触发注册检验。
另一方面，"注册检验"的一大目的是和上市后的"流通检验"对接，承检机构若不能将检验方法及时转移给相关的流通检验机构，则会使得"注册检验"获得的技术不能快速推及流通，影响新药批准后的上市后监管。
因此，建立一套便于方法转移的流程，让申请人能顺利和尽早的将方法转移给承检机构，也让承检机构能更早将方法转移给流通检验机构，对于检验前置的"可操作性"而言，也至关重要。
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结构调整之四：检查和核查保底
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毋庸讳言，作为监管方，很担心申请人造假（合规性），以及无能（质量能力）。乃至于造假+无能。
之前说过，纸面的"审评"很难揪出主观造假，而要查质量能力则势必要求申请人提供注册审评需求之外的大量额外资料（最典型的要求是提供"全部图谱"）。而且从资源使用上看，用"审评"来查造假是非常低效和不划算的。这也是为何需要"检验"通过实验室对申请人的质量能力和合规性作一个摸"底线"的把关。
但是，使用"检验"查申请人合规性和质量能力，依旧不是最佳的手段。实践证明，最稳准狠的手段，是现场检查/核查。
若要释放"检验"的压力，则还需要引入一个巨头来为合规性和质量能力保底。那就是……
巨头之四：检查/核查（CFDI与省局）
检查/核查其实也相当耗费行政资源，没有足够的检查员根本玩不转。而建立职业化，专业化的检查员队伍恰恰是改革的重点举措，加强"检查/核查"，是给"检验"解压的硬件基础。
将"检查/核查"与"检验"对比，会发现相同之处是都相当消耗资源（据闻，全国官方药检人员达两万多人），但区别在于，药检更偏向于收缩和被动的操作（送样来检验），检查/核查的行动则更加外放和主动，业务复杂性和综合专业度也更高。
总之，前置注册检验值得期待，它使得进一步审评提速和流程优化有了可能性，而要从可能变为实现，不但原来的许多老问题会更加凸显，还会出现许多想得到想不到的新问题。
新流程可能不会一开始就顺畅，磨合可能会相互痛苦，但从根本上看，只有全行业的质量能力和合规性有了整体的提高，才是从根本上为监管的转型和优化奠定基础。
————————————
本篇完
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发表于 2019-12-8 13:47
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