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笔记丨从BRCA到HRD的检测

2021-2-18| 编辑: 归去来兮| 查看: 298| 评论: 0|来源: 基因talks

摘要: "卵巢癌中PARPi的靶向治疗需要检测BRCA和HRD,从BRCA到HRD,是从因到果的检测策略转变。"在新诊断的卵巢癌中,BRCA和HRD检测被推荐用于指导卵巢癌一线维持治疗方案的选择。卵巢癌一线维持治疗是 ...


来源:基因talks

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卵巢癌中PARPi的靶向治疗需要检测BRCA和HRD,从BRCA到HRD,是从因到果的检测策略转变。
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在新诊断的卵巢癌中,BRCA和HRD检测被推荐用于指导卵巢癌一线维持治疗方案的选择。卵巢癌一线维持治疗是指对完成初始化疗达到临床CR或PR的患者给予后续治疗,旨在推迟复发,改善生存预后。PARP抑制剂因其临床疗效显著,已成为卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择,BRCA基因突变或HRD状态是目前常用的PARP抑制剂应用生物标志物。



今天与大家分享2021年1月27日,南方肿瘤临床研究协会妇科肿瘤分子诊疗专业委员会学术研讨会上 欧阳能太 教授带来的“从BRCA到HRD的检测报告。(以下内容仅供学习参考,强烈推荐



说到BRCA,必提女星安吉丽娜·朱莉(贴上标签),因为检测到BRCA1基因突变,预防性切除了乳腺和卵巢,推动了(BRCA)基因检测的广泛开展,普及了患癌风险评估的知识。



其次,BRCA基因检测可指导PARPi靶向精准治疗(FDA已批准BRCA作为奥拉帕利一线维持治疗的生物标志物),PARPi治疗需要检测gBRCAm或sBRCAm。



PARPi的作用机制很好理解,BRCA1/2所在同源重组修复(HRR,简言之就是人二倍体,其中一条DNA双链损伤,利用另一条同源染色体DNA进行重组修复的过程)通路负责DNA双链损伤修复,PARP负责DNA单链损伤修复,若HRR发生功能缺失突变,在此基础上使用PARPi抑制PARP功能,通过合成致死效应DNA断裂得不到修复,DNA损伤积累),进而引起肿瘤细胞的死亡。



DNA损伤修复机制包括单链损伤修复BER,NER和MMR等)和双链损伤修复HRR,NHEJ和MMEJ等,其中NHEJ指的是非同源末端连接修复,MMEJ指的是微同源末端连接修复,即使NHEJ和MMEJ修复好了也达不到HRR的那样(愈合),会留下疤痕,为HRD检测埋下了伏笔



这一部分是这次报告的精华部分,介绍了DNA双链损伤,HRR信号通路的详细修复机制,看完后醍醐灌顶。


① DNA双链损伤后,MRN识别断点启动修复,招募核酸内切酶分别在断裂点上下游剪切形成突出的一段单链DNA,ATM、PPP2R2A、CHK2等参与;


② 复制蛋白A(RPA)结合到突出的单链DNA,形成停滞的复制叉;


③ BRCA1-BARD1二聚体,CtIP、CDK12、FANCL、H2AX等参与,识别并结合RPA所在的单链DNA;


④ RAD51-BRCA2-PALB2复合体形成,BRIP1、CHK1、RAD54L、ATR等参与,BRCA1-BARD1二聚体招募BRCA2复合体到单链DNA;


⑤ BRCA2带来的RAD51取代RPA;


⑥ RAD51招募RAD51类同源复合体BCDX2和CX3,启动同源重组修复。


如果此时HRR重要基因发生突变,注意,是重要基因发生突变,那么就会导至HRD的产生了。比如,根据AZ奥拉帕利在mCRPC中的伴随诊断(F1CDx)来看呢,包含了15个HRR基因,其中PPP2R2A基因突变对PARP抑制剂不敏感,所以有效的HRR基因仅有14个,这个PPP2R2A基因就可能不是HRR重要基因。



HRR是愈合修复,NHEJ是疤痕修复,可造成多种形式的疤痕(直接链接/错误插入)。


卵巢癌中PARPi的靶向治疗需要检测BRCA和HRD,HRD已经获FDA批准作为奥拉帕利+贝伐一线维持治疗的生物标志物。



从BRCA到HRD的检测,是从因到果的检测策略转变,HRD的表象就是基因组疤痕(LOH、TAI及LST,非造成HRD的机制,比如HRD可以导至染色体末端连接异常,导至TAI的情况;HRD导至LST的畸变;HRD导至单亲二体或LOH),LOH是通过SNP探针覆盖全基因组来检测的,3万?5万?看自己选且有讲究。


HRD检测规范:FoundationFocus CDx BRCA LOH Assay:FDA批准作为补充诊断(卡值16);Myriad Genetics myChoice HRD:FDA批准作为伴随诊断(卡值42);



BRCA检测,已经非常成熟,但是需要注意的还是大片段重排(缺失),比如某上市的BRCA-NGS检测产品,开始是不能检测大片段缺失的,后来升级后可以检测了(CNV),通过MLPA验证后确实是大片段缺失,这也证明了BRCA大片段缺失检测的重要性(NGS检测BRCA必须能检测大片段缺失才不容易漏检!)。



中山大学孙逸仙纪念医院细胞分子诊断中心,在2019年年末就开始进行HRD的研究性检测,不得不说这个讯息捕获确实是厉害(2019年10月FDA批准HRD作为尼拉帕利三线及以上维持治疗的生物标志物),比市面上的基因检测公司布局HRD产品研发早半年到一年时间(现在还有公司尚未布局HRD检测产品研发;2020年5月FDA批准HRD作为奥拉帕利+贝伐一线维持治疗的生物标志物)。


其次,这个报告中的“科研”两个字很有灵性,科学、严谨又规范(“遵纪守法”的楷模),该HRD科研报告中,HRD-GS的cut-off值是53,说明是经过临床的严格验证得出的阈值,而不是直接套用Myriad myChoice的42(或33)阈值,值得市场基因检测公司的学习(有多少在套用42阈值呢,站出来解(狡)释(辩)一下)。



最后小结下,PARPi治疗需要检测BRCA、HRR、HRD等,HRD检测主要包含BRCA+基因组疤痕(GS,包括LOH、TAI及LST)。目前国内HRD检测刚刚起步,需临床和实验室紧密合作。


参考资料:

1.欧阳能太,从BRCA到HRD的检测,PPT,南方肿瘤临床研究协会妇科肿瘤分子诊疗专业委员会学术研讨会,20210127.

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