无载体纳米制剂：聊聊天然产物药物递送的 “破局“|MCE

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天然产物具多种活性，在药物开发中有独特优势，但因水溶性差、半衰期短等问题，限制了进一步开发利用。如何解决其递送问题？快随小 M 来看下！

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天然产物的递送

提到天然产物，就不得不提及青蒿素——这是 2015 年诺贝尔生理学或医学奖得主屠呦呦教授发现的抗疟疾明星分子！

然而，随着天然产物的发现数量日益增多，其活性也在实验中得到验证，但传统纳米药物存在载药量有限等问题，如何对天然产物进行高效利用，仍是一大难题[1]。

为此，各类无载体纳米制剂不断涌现，包括纳米晶型药物、自组装纳米药物、以及囊泡样纳米粒。这些无载体纳米制剂在递送天然活性成分时，具备提高安全性、增强疗效、简化制备流程及降低成本等优势[2]。

图 1. 天然产物无载体制剂的优点[3]。

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无载体纳米制剂

纳米晶体药物

纳米晶体药物是指活性药物成分 (API)在高强度机械力作用下直接形成纳米级晶体的药物形式，无需载体材料，其主要通过减小粒径、增加比表面积来增强药物的生物活性。与 API 相比，纳米晶体药物不仅能提高难溶性药物的饱和溶解度与溶出率，提升其生物利用度，还可减少药物用量，提高患者依从性。目前，纳米晶体药物的制备技术主要有三种，即“Top-down”技术、“Bottom-up”技术以及组合技术[2]。

图 2. 纳米晶体药物的制备方法[2]。

自组装纳米药物

天然产物往往具有独特的结构，受分子间相互作用影响，它们易于发生聚集或自组装，形成聚集体或自组装颗粒，如凝胶、球形囊泡、胶束、纳米管等。

自组装纳米药物是通过简单的超声混合操作，使无序结构借助非共价键组装成纳米级结构。这种药物无需借助任何载体即可实现高度稳定的药物输送，具有载药充分、生物活性良好、生物相容性优异及生物降解性佳等特点。

在自组装过程中，疏水作用、氢键作用、π-π 堆积作用与静电相互作用是四种主要的驱动力。此外，引入金属离子还可通过配位键络合周围分子，进而形成纳米粒子或水凝胶。

研究表明，蒽醌、生物碱、三萜类化合物和甾醇等天然成分凭借其独特的结构特征，能够通过上述多种相互作用实现自组装[2]。

图 3.自组装纳米药物中的作用力[2]。

细胞外囊泡

细胞外囊泡是由细胞分泌的纳米级囊泡，其特征为具有磷脂双分子层结构，可携带类脂、蛋白质及核酸等生物活性物质，参与生物体内多种疾病的进展过程。

该囊泡不仅能够有效解决天然产物在溶解性、渗透性等方面存在的生物利用度问题，还可作为纳米载体将药物分子 (如蛋白质、多肽、核酸及小分子药物等) 精准递送至药用部位，其自身也常发挥治疗作用，进而进一步增强药理活性[2]。

图 4. 细胞外囊泡的生物活性[2]。

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自组装纳米颗粒的应用

应用一：纳米粒子 SSNP

半枝莲 Scutellaria barbata D. Don (简称 SB) 与白花蛇舌草 Scleromitrion diffusum (Willd.) R. J. Wang 均为经典的清热解毒类中药，具有抗癌、抗炎、抗氧化等多种药理活性，对多种疾病具有治疗效果。

研究者通过富集半枝莲与白花蛇舌草水提物的有效组分，成功制备出以黄酮和萜类为主要成分的纳米粒子 SSNP。该 SSNP 可自组装形成超分子聚集体，通过激活核因子 -Nrf2 信号通路发挥抗氧化、抗铁死亡及抗炎作用，进而延缓急性肾损伤的进展。此外，小鼠口服 SSNP 后，其可经肠道被血液吸收，并能有效减少巨噬细胞的吞噬作用，从而提升自身的生物利用度与特异性肾脏靶向能力[4]。

图 5. SSNP 的制备和作用[4]。

应用二：复合物 OCS/NX@Cur

当然，也有研究者将氧化黄芪多糖-羧甲基壳聚糖-甲基丙烯酸钠海藻酸盐与镁离子交联，开发出一种多功能水凝胶体系，并进一步将其与装载姜黄素的牛膝衍生超分子自组装体 (NX SSA)结合，形成复合物 OCS/NX@Cur。

在细胞实验及全皮肤缺损大鼠模型中，OCS/NX@Cur 展现出卓越的抗炎、抗氧化与血管生成能力，可有效调节伤口炎症环境，促进肉芽组织及新生血管形成，并加速胶原蛋白沉积与再上皮化进程。这些研究结果表明，OCS/NX@Cur 具备优异的伤口修复性能，有望作为伤口敷料推动创面修复进程[5]。

图 6. 复合物 OCS/NX@Cur 促进伤口愈合[5]。

应用三：天然产物-金属离子

另一方面，天然产物还可通过配位金属离子形成纳米药物，用于癌症治疗。

天然产物与人体必需金属元素的自组装，既能发挥天然产物的化疗作用，又能通过外源性补充金属元素改善肿瘤微环境，从而实现治疗目的。常用的金属元素包括钙 (Ca)、镁 (Mg)、铁 (Fe)、铜 (Cu)、锰 (Mn)、锌 (Zn)、钴 (Co)、钼 (Mo)、镍 (Ni)、钒 (V) 和锡 (Sn) 等[6]。

图 7. 天然产物与金属离子形成纳米药物[6]。

参考文献：

[1] Newman DJ, Cragg GM. Natural Products as Sources of New Drugs over the Nearly Four Decades from 01/1981 to 09/2019. J Nat Prod. 2020 Mar 27;83(3):770-803.

[2] Yao Y, et al. Carrier-free nanoparticles-new strategy of improving druggability of natural products. J Nanobiotechnology. 2025 Feb 14;23(1):108.

[3] Guo X, et al. Natural Products from Herbal Medicine Self-Assemble into Advanced Bioactive Materials. Adv Sci (Weinh). 2024 Sep;11(35):e2403388.

[4] Xia L, et al. Unveiling the renoprotective mechanisms of self-assembled herbal nanoparticles from Scutellaria barbata and Scleromitrion diffusum in acute kidney injury: A nano-TCM approach. Acta Pharm Sin B. 2025 Aug;15(8):4265-4284.

[5] Zhao M, et al. Astragalus Polysaccharide Hydrogels with Drug-Carrying Super Self-Assembly from Natural Herbs Promote Wound Healing. ACS Nano. 2025 Jun 17;19(23):21571-21588.

[6] Liu X, et al. An encounter between metal ions and natural products: natural products-coordinated metal ions for the diagnosis and treatment of tumors. J Nanobiotechnology. 2024 Nov 21;22(1):726.