基因编辑最新研究进展「2025年6月第二期」

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【1】Nature子刊：深圳大学张学记/刘翼振/陈勇团队开发基于Cas13a的新型DNA检测技术
2025-06-22报道，2025 年 6 月 20 日，深圳大学化学与环境工程学院张学记教授、刘翼振副教授、陈勇副研究员等在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上发表了题为：LbuCas13a directly targets DNA and elicits strong trans-cleavage activity 的研究论文。



该研究发现，LbuCas13a 能够直接靶向 DNA 并具有强大的反式切割活性，研究团队在此基础上推出了名为 SUREST 的新型分子诊断技术平台，能够实现高灵敏度的 DNA 突变检测，代表了实时核酸检测技术新的进步。
在这项最新研究中，研究团队发现，来自口腔纤毛菌（Leptotrichia buccalis）的Cas13a（LbuCas13a）具有直接靶向 DNA 的能力，不受前间隔区侧翼序列（PFS）和前间隔区相邻基序序列（PAM）的限制，并且具有强大的反式切割（trans-cleavage）活性。与传统认知相反，LbuCas13a 并不降解 DNA 靶标。 这项研究揭示了 LbuCas13a 对 DNA 的单核苷酸特异性相较于 RNA 有所增强。这种特异性的增强归因于 CRISPR RNA（crRNA）对 DNA 的亲和力较低，从而提高了 crRNA 与 DNA 结合的能量障碍。
【2】中国农业大学；打破 NLR 免疫受体的“受限的分类学功能”（RTF）瓶颈
2025 年 6 月 17 日，中国农业大学郭海龙教授团队在国际顶尖学术期刊 Cell 发表了题为：Interfamily co-transfer of sensor and helper NLRs extends immune receptor functionality between angiosperms 的论文。 该研究首次系统证明：通过共递送感受型与辅助型 NLR 免疫受体，可打破 NLR 免疫受体的“受限的分类学功能”（RTF）瓶颈，在分类学跨度较大的远缘植物间重建免疫信号通路。 这一突破性发现不仅为作物病害的绿色防控提供了可行的新策略，也为未来多物种间的分子设计育种提供了重要理论依据和实践示范。



在这项最新研究中，研究团队通过共递送传感型 NLR 基因及其同源的 NLR 细胞死亡所需（NRC）型辅助 NLR 基因，使茄科 NLR 基因在水稻、大豆和拟南芥中发挥功能。
【3】Nature：科学家揭开性激素与癌症转移的神秘面纱——GRPR或成新靶点！
2025-06-19报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Targeting GRPR for sex hormone-dependent cancer after loss of E-cadherin”的研究报告中，来自巴黎文理研究大学等机构的科学家们通过研究揭示了性激素受体与癌症转移之间的关系，特别是GRPR（胃泌素释放肽受体）在其中的关键作用，相关研究结果或为癌症治疗提供了新的思路。
这项研究中，研究人员旨在揭示性激素如何通过影响特定受体的表达进而调控癌症的转移能力，通过深入分析E-钙粘蛋白（E-cadherin）在性激素信号传导中的作用，他们发现了一条连接性激素与癌症转移的新途径，这一发现不仅加深了我们对癌症转移机制的理解，更为开发新的抗癌疗法提供了理论依据和实验基础。
原文；doi：10.1038/s41586-025-09111-x
【4】CRISPR改写免疫疗法！Cancer Cell：科学家激活NK细胞抗癌潜能，直击肿瘤转移关键靶点
2025-06-17报道，澳大利亚 oNKo-innate 公司与莫纳什大学团队在《Cancer Cell》的研究揭示：肿瘤细胞可通过 UBE2F 和 ARIH2 基因介导的 IL-15 受体（IL-15R）降解，削弱 NK 细胞对 IL-15 的敏感性。而靶向这一机制，既能规避全身毒性，又能特异性激活肿瘤局部的 NK 细胞抗癌能力。



在本研究中，研究团队利用 CRISPR-Cas9 技术，在人类 NK 细胞中进行全基因组筛选：以模拟肿瘤微环境中生理浓度的低剂量 IL-15 作为筛选压力，发现 UBE2F（NEDD8 E2 连接酶）和 ARIH2（泛素 E3 连接酶）是抑制 IL-15R 信号的关键因子。并且，敲除这两个基因后，NK 细胞表面 IL-15R（CD122）的表达量提升 2 倍，对 IL-15 的敏感性显著增强！
针对当前 CAR-NK 疗法面临的 “持久性差” 难题，该研究证实敲除 UBE2F/ARIH2 可增强 CAR-NK 细胞的抗疲劳能力，其机制可能与 mTOR 通路持续激活、糖代谢增强相关。这一发现为“基因编辑 + CAR-NK”联合疗法提供了理论基础，有望突破血液瘤与实体瘤治疗的瓶颈。
原文；DOI: 10.1016/j.ccell.2025.05.011.
【5】Nature Biotechnology：效率飙升145倍！新型A-G碱基编辑器精准“修正”线粒体遗传缺陷
2025-06-12报道，近日一项发表于《Nature Biotechnology》的重磅研究“Efficient mitochondrial A-to-G base editors for the generation of mitochondrial disease models”，通过蛋白质工程，成功锻造出了一款堪称“史上最强”的线粒体A-to-G碱基编辑器（eTd-mtABEs）。它不仅将编辑效率提升至前所未有的87%，比初代工具高出145倍，更解决了致命的脱靶风险，实现了前所未有的精准与安全。



更令人振奋的是，研究团队利用这把“神兵利器”，成功在大鼠胚胎中引入了致病突变，创造出世界上首个由A-to-G碱基编辑技术构建的、具有感音神经性听力损失表型的线粒体疾病动物模型。这不仅是基础研究的里程碑，更意味着我们终于掌握了一把足够锋利的钥匙，有望打开治愈线粒体遗传魔咒的大门。
【6】Cell子刊：带来衰老和炎症！揭示造血干细胞CRISPR基因编辑的意外不良后果
2025-06-10报道，2025 年 6 月 3 日，意大利圣拉斐尔科学研究所（IRCCS）的研究人员在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Senescence and inflammation are unintended adverse consequences of CRISPR-Cas9/AAV6-mediated gene editing in hematopoietic stem cells 的研究论文。



该研究表明，CRISPR-Cas9/AAV6 介导的对造血干细胞的基因编辑，会带来衰老和炎症等意外不良后果，从而影响基因治疗效果和安全性。该研究进一步发现，使用 IL-1 信号拮抗剂阿那白滞素（Anakinra）治疗，可以增强 HDR 编辑细胞的多克隆产量，同时最大限度地降低编辑相关的遗传毒性风险。 总的来说，这项研究提出了克服基于 HDR 编辑的 HSPC 基因疗法关键障碍的策略，为提高其在临床应用中的疗效和安全性提供了框架。
这项研究提出了克服 CRISPR-Cas9/AAV6 介导的 HDR 编辑造血干细胞/祖细胞（HSPC）基因治疗中关键障碍的策略，为提高其在临床应用中的有效性和安全性提供了框架。
【7】癌症治疗新靶点！苏大团队揭示：这个关键因子竟能"刹车"肿瘤扩散
2025-06-07报道，6月2日，苏州大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“RGS3 acts as a tumor promoter by facilitating the regulation of the TGF-β signaling pathway and promoting EMT in ovarian cancer”，本研究中，本研究阐明了在卵巢癌（OC）中 RGS3 的过表达与不良的临床病理特征及肿瘤进展相关。此外，研究人员证明了沉默 RGS3 可促进细胞凋亡，有效抑制肿瘤生长和转移。另外，研究结果表明，RGS3 通过参与转化生长因子-β（TGF-β）通路及其相应的上皮间质转化（EMT）的调节来增强致癌活性。因此，本研究结果表明 RGS3 是卵巢癌中重要的预后生物标志物和促肿瘤因子，强调了 RGS3/TGF-β/EMT 信号通路在该恶性肿瘤发病机制中的关键作用。



【8】两篇Nature Biotechnology：李大力/陈亮团队开发新型线粒体碱基编辑器，推动线粒体疾病建模和治疗
2025-06-05报道，2025 年 6 月 3 日，华东师范大学李大力团队和临港实验室陈亮团队合作，在 Nature Biotechnology 期刊同一天发表了两篇研究论文，论文标题分别为：Efficient mitochondrial A-to-G base editors for the generation of mitochondrial disease models和A mitochondrial disease model is generated and corrected using engineered base editors in rat zygotes。



研究团队通过对 TadA-8e 的定向进化改造，获得了一系列高活性、靶向范围更广的腺嘌呤脱氨酶变体，显著提升了细胞核DNA（nDNA）和线粒体DNA（mtDNA）腺嘌呤碱基编辑的靶向活性和靶向序列兼容性。进而开发了高性能的线粒体腺嘌呤碱基编辑器——eTd-mtABE，不仅展现了高效的编辑效率，并且保持低水平的 DNA 和 RNA 脱靶效应。
研究团队利用 eTd-mtABE 成功构建了感音神经性耳聋和 Leigh 综合症大鼠疾病模型，并使用重新改造的 DdCBE 变体首次实现线粒体致病点突变的体内原位纠正，成功逆转了 Leigh 综合征的疾病表型。
在第二项研究中，研究团队通过胚胎注射 eTd-mtABE，在 F0 代高效生成了（高达 74%）Leigh 综合征大鼠模型，这些大鼠模型表现出严重的运动功能障碍和心脏功能受损。
为了进一步精准纠正这种突变，研究团队工程化改造设计了一种精准 mtDNA 的 C-to-T 碱基编辑器（改进的 DdCBE），并将其注射到到近乎纯合突变的大鼠受精卵中，实现了平均高达 53% 的野生型 mtDNA 恢复，更重要的是，这种高效且精准的体内编辑使得 Leigh 综合征大鼠模型的肌肉和心脏功能改善至野生型大鼠水平。
总的来说，研究团队开发了一种超高活性、低脱靶的新型线粒体腺嘌呤碱基编辑器——eTd-mtABE，可实现快速的 mtDNA 疾病动物模型构建，为推进线粒体功能和疾病研究提供了强有力的工具。研究团队还升级了高精度 DdCBE 变体，实现了对 Leigh 综合症的碱基编辑治疗，证明了基于线粒体基因编辑技术介导的 mtDNA 致病点突变原位纠正的可行性和有效性，这为后续线粒体基因编辑器用于线粒体疾病的基因治疗研究提供了范式。


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