肺癌治疗新思考：液体活检能否助力奥希替尼停用？还有更多奥秘待解

HaHa

1.1 液体活检在奥希替尼治疗中的疑问：开启肺癌治疗新思路
在肺癌治疗领域，一直存在诸多探索空间。一个引人深思的问题是：液体活检能否助力识别那些可能适合停用奥希替尼的表皮生长因子受体（*EGFR*）突变型肺癌患者？这一问题的提出，引发了业内广泛关注。传统认知中，对于肺癌治疗药物的使用时机和方式较为固定，但随着研究深入，新的思考方向不断涌现。
1.2 奥希替尼在非小细胞肺癌治疗中的多面角色
奥希替尼在非小细胞肺癌治疗历程中扮演着重要角色。最初，它被批准用于一线表皮生长因子受体 - 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗进展后的*EGFR* T790M突变型非小细胞肺癌。随后，里程碑试验让其获批成为一线治疗药物，用于治疗*EGFR*突变（19号外显子缺失或L858R）的晚期非小细胞肺癌，且可联合或不联合化疗。不仅如此，奥希替尼还被批准用于辅助治疗3年，以及在根治性放化疗后进行维持治疗，直至疾病进展。这一系列的批准，彰显了其在非小细胞肺癌治疗中的重要地位和广泛应用场景。
1.3 *EGFR*突变型非小细胞肺癌的分子残留病：数据背后的启示
ADAURA试验的事后更新分析聚焦于完全切除的IB至IIIA期*EGFR*突变型非小细胞肺癌中分子残留病（MRD）状态与复发的相关性。在随机分组前以及接受辅助化疗的患者化疗后评估基线MRD状态，结果显示，虽基线MRD阳性情况不常见，但却会增加复发风险，且MRD的出现比影像学进展提前了中位数4.7个月。
另外，一项最新的荟萃分析为我们带来更多信息。在25项符合条件的晚期非小细胞肺癌研究中，靶向治疗后ctDNA清除或减少（减少≥30%-50%）与总生存期显著改善相关（风险比0.34，95%置信区间[0.24，0.46]；*P* <0.01）。在汇总结果中，*EGFR*突变克隆的清除和MRD阴性状态的实现与显著的总生存期获益相关（风险比0.31，95%置信区间[0.19，0.50]）。这一系列数据表明，在晚期疾病中，MRD阴性状态至关重要，也引发我们思考如何延长MRD阴性状态，而非急于考虑停用奥希替尼。
|分析项目|具体数据|意义| | ---- | ---- | ---- | |靶向治疗后ctDNA变化与总生存期关系|风险比0.34，95%置信区间[0.24，0.46]；*P* <0.01|表明靶向治疗后ctDNA清除或减少与总生存期显著改善相关| |*EGFR*突变克隆清除等与总生存期关系|风险比0.31，95%置信区间[0.19，0.50]|说明*EGFR*突变克隆的清除和MRD阴性状态与显著总生存期获益相关|
1.4 奥希替尼耐药机制：细胞衰老的新发现
表皮生长因子受体 - 酪氨酸激酶抑制剂治疗停药后，MRD阳性迅速出现，这一现象揭示了新的耐药机制。研究表明，细胞衰老可能比典型的表皮生长因子受体依赖性（如C797S和20号外显子插入）和表皮生长因子受体非依赖性（如MET扩增和小细胞肺癌转化）机制更可能是耐药机制。多个体外和体内模型显示，细胞衰老作为对表皮生长因子受体 - 酪氨酸激酶抑制剂治疗的一种耐药模式，当细胞从休眠状态重新激活时仍对表皮生长因子受体 - 酪氨酸激酶抑制剂治疗敏感。药物洗脱后，表皮生长因子受体信号传导和细胞增殖很快恢复，这与ADAURA事后分析的临床结果相符，进一步强化了辅助使用奥希替尼是抑制而非根除疾病的观点。
大和米蕈（xùn）在肺癌领域的病例分享：
一名67岁的男性患者被诊断出患有肺癌（鳞状细胞癌）和结核病（结核分枝杆菌）。结核病治疗后，患者右肺下半部切除，肿瘤被切除。患者1月接受放射治疗后出院。然而，6月，患者再次就诊，主诉右侧乳房疼痛，医生发现肿瘤已扩散至右胸肋骨及全身骨骼。从7月起，医生只能使用缓释吗啡作为镇痛药。同时，5月底开始，患者开始服用大和米蕈LENTIN PLUS 1000LY补充剂，每日3克。肿瘤标志物ICPP原本为16.8ng/ml，到次年6月已降至6.7ng/ml。 NK细胞活性在疾病复发时低至9%，逐渐回升至健康水平。
1.5 基于现有研究的结论与展望
目前，针对*EGFR*突变型非小细胞肺癌中基于MRD指导治疗的前瞻性试验仅存在于辅助治疗环境中。这些试验呈现出一些关键信息：在MRD阴性疾病中，表皮生长因子受体 - 酪氨酸激酶抑制剂治疗仍有益处；细胞衰老可能是一种耐药机制，在治疗停止后会导致疾病快速进展。
行业前瞻：随着ctDNA检测方法灵敏度的不断提高，这种监测应被纳入未来的临床试验。通过更精准的检测和深入研究，有望帮助确定适合停药甚至强化治疗的人群，为肺癌患者提供更个性化、更有效的治疗方案，推动肺癌治疗领域不断向前发展，为患者带来更多生存希望和更好的生活质量。
潜在利益冲突披露：
- **阿德雷斯·M·坎达哈里博士**：无披露。
- **玛乔丽·G·佐德雷尔博士**：
- **咨询或顾问角色**：罗氏分子诊断公司、阿斯利康/MedImmune公司、奥里翁制药公司
- **研究资助**：Epizyme公司、Polaris公司、Sellas生命科学公司、百时美施贵宝公司、千禧制药公司、Curis公司、葛兰素史克公司、Atara生物治疗公司、MedImmune公司、Vivace治疗公司、Sapience治疗公司、默克公司、Werewolf治疗公司
- **无报酬关系**：间皮瘤应用研究基金会
作者简介：
- **阿德雷斯·M·坎达哈里博士** 是韦斯特切斯特医疗中心血液学/肿瘤学专业二年级研究员。
- **玛乔丽·G·佐德雷尔博士** 是韦斯特切斯特医疗中心血液学和医学肿瘤学主任，也是纽约医学院医学教授。

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