国产大型质谱仪器发展现状与展望

good

质谱仪器是基础研究领域不可或缺的高效工具，也是科学突破与技术创新的有力工具和必备条件。随着我国科学研究的高质量发展，质谱仪器快速增长的市场需求，与质谱仪器自主研发生产较低水平的供给现状形成的结构性矛盾日渐凸显。基于对质谱仪器技术发展和我国质谱仪器产业格局的梳理，结合高校院所质谱仪器的现状，分析我国质谱技术与产业发展的困境，提出保持政策支持力度、加强示范应用顶层设计、推动良好产业生态的完善、促进科研端与产业端协同发力，以加速国产质谱技术的迭代升级，提高国产化替代水平和应用规模的对策建议。

质谱仪器具有精准的定性、定量分析能力，是获取物质成分、确定成分质量，认识和探索客观规律，进行基础研究不可或缺的高效工具。质谱仪器应用场景涵盖了约60%以上的国民经济领域，属于国家战略性产业。随着科学技术的不断发展，质谱仪器不断地升级迭代，并以其高特异性、高精准性、高通量的特点，成为科学突破与技术创新的必备条件，是从源头和底层解决关键技术问题，加强我国基础研究的重要手段。工信部制定的《产业关键共性技术发展指南》，明确将质谱分析检测技术列为具有应用基础性特点的产业关键共性技术。
随着我国科学研究的高质量发展，质谱仪器快速增长的市场需求，与研发生产较低水平的供给现状，产生了较大的结构性矛盾，高端质谱仪器严重依赖进口，面临着“卡脖子”的现实风险。国产替代和自主可控，成为我国质谱仪器创新发展的重要方向。国家市场监管总局《关于计量促进仪器仪表产业高质量发展的指导意见》提出，到2035年，国产仪器仪表的计量性能和技术指标要达到国际先进水平，突破一批关键技术，涌现一批具有领先测量水平和研发设计能力的仪器仪表创新企业。
近年来，针对质谱类典型仪器技术发展及应用研究层出不穷。如傅里叶变换离子回旋质谱、二次离子质谱、离子阱质谱、四极杆质谱、飞行时间质谱等仪器的技术发展与应用。本文将在概述质谱仪器发展历程和产业布局的基础上，分析我国高校和科研院所质谱仪器配置现状及产业发展的困境，并针对质谱仪器自主研发提出策略和建议。
PART.01

质谱仪器概况
1.1 质谱仪器发展概况
质谱仪器的基本工作原理是将样品分子或原子电离为带电离子，检测后得到质荷比（m/z）与相对强度质谱图，对分析物进行定性和定量的分析。同位素的发现、原子量的精确测定、元素和分子结构特性的确立等重要成果发现均离不开质谱仪器。近百年来，已有十余位科学家因其在质谱仪器原理及应用方面的卓越贡献而获得诺贝尔奖（表1）。
表1 与质谱原理及技术发展相关的诺贝尔奖项



1.2 质谱仪器结构及技术发展
质谱仪器一般由进样系统（Inlet System）、离子源（Ion Source）、质量分析器（Mass Analyzer）、检测器（Ion Detector）、计算机系统（Computer）五部分构成（图1）。分析物通过进样系统进入到离子源离子化，产生带电的物质离子，然后进入质量分析器，按照离子的质荷比依次到达离子检测器进行检测，最后形成分析物的图谱[9]。其中，离子源、质量分析器是整台仪器的核心部件。



1.2.1 离子源及其技术发展
离子源将样品中的分子或原子离子化，为质谱分析的核心过程提供关键离子来源。20世纪初，A.J. Dempster发明了电子轰击源（EI），这一技术被视为离子源领域的开创性突破。1966年，产生了化学电离（CI）方法，上世纪八十年代，电喷雾电离（ESI）技术以及基质辅助激光解吸电离[10]（MALDI）技术发明，并广泛应用于生物医学和生物质谱学领域，引领了质谱技术的新发展方向。大气压光学电离源（APPI）技术为难溶解或挥发性较低的样品提供了有效的离子化方法，实时直接电离源（DART）[11]的问世使得质谱分析更加快速便捷。2009年，快速蒸发电离源（REIMS）技术的发明，进一步提高了样品的分析速度和准确性，为临床医学等领域带来了革命性的变革（表2）。总之，离子源技术的创新和升级为质谱技术提供了更广泛的应用选择。
表2 离子源主要类型



1.2.2 质量分析器及其技术发展
质量分析器用于测量离子的质量和电荷比（m/z），是质谱仪器最为关键的组件。扇形磁场式质量分析器于1918年问世。1953年，四极杆质量分析器（Quadrupole）发明，并迅速成为广泛应用于各类质谱仪的核心组件之一。飞行时间质量分析器（TOF），使离子飞行时间成为测定质量的有效手段，在高分辨率和高精确度的质谱分析中扮演着重要角色。1974年，傅里叶变换离子回旋共振质量分析器（FT-ICR）发明，质谱分析达到了历史最高的分辨率水平。1979年，离子阱装置出现，它具有捕获、存储和操控离子的能力。2000年，轨道阱质量分析器（Orbitrap）技术问世，引领了质谱仪器领域新的发展（表3）。
表3 质量分析器类型及发展



1.3 质谱仪器类型与技术应用
质谱仪器按质量分析器的不同，分为磁质谱、四极杆质谱、离子阱质谱、飞行时间质谱、傅里叶变换离子回旋共振质谱、轨道阱质谱[12]。从其分辨率来看，正向双聚焦磁质谱最高分辨率可达4万（FWHM），飞行时间质谱检测速度最快，最高分辨率突破60万（FWHM）。傅里叶变换离子回旋共振质谱，测量精度最高，分辨率可达数百万甚至更高。静电场轨道阱最高分辨率可达100万（FWHM）[13]。目前，我国高校院所中，四级杆质谱仪和飞行时间质谱仪占据了主流，磁质谱仪的数量较少（表4）。
表4 截至2021年底高校院所部分类型质谱仪器数量



质谱技术与各类分离技术联用能够显著提高分析性能。质谱技术与气液技术结合使用形成气相色谱质谱法（GC-MS）与液相色谱质谱法（LC-MS），化学交联与质谱分析形成交联质谱（XL-MS），主要用于蛋白质复合物结构解析以及蛋白质相互作用研究。氢氘交换质谱技术（HDX-MS）、电离质谱成像（MALDI-MSI）[15]等在蛋白质结构、分子成像研究中发挥着重要作用。
多个科学领域对高分辨、高精度质谱仪器的需求促使质谱技术不断发展创新。在地质科学中，地质矿产中伴生元素分析和痕量检测需要高端质谱仪器；核工业领域需要精密的磁质谱，但一直受到国外的技术封锁。生命科学方面，高端质谱仪器成为蛋白质组学、代谢组学、药物研发、临床检验必不可少的利器。
PART.02

我国大型科研质谱仪器分布与利用
根据国家重大科研基础设施和大型科研仪器国家网络管理平台调查数据，我国高校院所拥有的大型科研仪器中1，质谱仪器数量占比近8%。2011年-2021年，价值在50万元以上的质谱仪器规模呈现持续增长态势。
2.1 大型质谱仪器呈现区域聚集态势，仪器质量不断增强
截至2021年底，我国高校院所拥有1.07万台（套）质谱仪器，原值总额为207.5亿元。近一半的大型质谱仪器分布在北京、上海、江苏、广东、山东、浙江6省市。其中北京、上海大型质谱仪器数量均超过1000台（套），分别占质谱仪器总量的15.3%、10.5%。其他4省市的质谱仪器数量在500~1000台（套）之间，这一地域分布特征与我国目前的科技资源配置、经济发展水平及创新发展需求相关。青海、新疆、宁夏等西部地区的数量较少,成为制约当地科技创新发展的因素之一。
目前我国高校院所拥有的质谱仪器单台原值主要集中在50~200万元之间，数量为7179台（套），原值总额为80.7亿元；单台原值超过200万元的质谱仪器数量占比34.2%，原值占比则为61.7%。每年新购置仪器中，高端质谱仪器原值总额所占比重逐年升高。以500~1000万元原值仪器数量为例，2011年占比仅为6.7%，而2021年则高达22.4%。这充分反映了高校院所对高精尖仪器的旺盛需求与国家财政资金的巨大投入（图2）。
图2 不同原值区间质谱仪器数量（左、台/套）与原值（右、亿元）分布



2.2 大型质谱仪器有力支撑前沿领域科学研究，带动应用领域发展
我国高校院所质谱仪器主要分布在化学、生物学、环境及资源科学以及食品科学领域，其中化学领域仪器数量占比超过1/4，数量约为0.29万（台/套），原值为47.8亿元；生物学领域质谱仪器数量约为0.17万（台/套），原值为39.0亿元（图3）。中国科学院建立了质谱与功能组学平台、清华大学蛋白质组学平台等聚集了一批高端质谱仪器支撑前沿科学研究。质谱技术的进步和质谱仪器的发明改进，都会对相关领域产生巨大的影响。清华大学科研团队追踪2004年诞生的直接电离快速质谱分析技术，发明了介质阻挡放电直接电离离子化技术。其市场化产品便携式毒品筛查质谱仪，应用于快速筛查毛发、体液等生物样本中的毒品成分，灵敏度达到0.2ppb以下，为国际首创。其成果应用报告评价道：“便携式质谱仪分析时间小于30秒，操作简便、科学有效，能够满足实际办案的需要，具有出色的实战应用价值。”
图3 不同学科领域质谱仪器数量分布图



2.3大型质谱仪器的利用水平逐步提升
我国高校院所大型质谱仪器，除涉密仪器外，均已纳入重大科研设施和大型科研仪器国家网络管理平台，实现了开放共享。2021年，全国高校院所大型质谱仪器年平均年有效工作机时1406小时，平均每台（套）对外部用户提供服务372小时。1000万元及以上的大型质谱仪器的年平均有效工作机时3138小时，年平均对外服务机时达到891小时，明显于其他原值区间的质谱仪器（图4）。这不仅提高了精密仪器的利用效率，也有助于降低其他科研机构的研发成本。
图4 不同原值区间质谱仪器仪器利用与服务情况



PART.03

我国质谱仪器的产业格局
3.1 国外企业在质谱仪器市场占据主导地位

截至2021年底，我国高校院所大型质谱仪器中，97.9%为进口仪器，国产仪器数量仅230套，占比2.1%。超七成的质谱仪器来自美国，数量达到0.75万（台/套），原值总额为134.7亿元。进口自德国和日本的质谱仪器数量也均超过1000台（套）（图5）。
图5 大型质谱仪器来源国分布



从购置仪器原值总额排名前10位的厂商来看，美国公司6家，德国公司2家，日本公司1家。其中从赛默飞世尔与安捷伦2家公司购置的质谱仪器原值总额，占到进口仪器总额的49.0%。高端质谱仪方面，高校院所原值超过1000万元以上的全部为进口仪器（表5）。原值在500-1000万的质谱仪器中，仅1台为国产仪器。500万元以下质谱仪器中，国产仪器只占有2%左右的份额。
表5 购置仪器原值总额排名前十位的厂商




3.2 近年来国内进口质谱仪器的主要类型
科学仪器行业本身是经济发展的重要组成部分，发达国家仪器行业产值通常占GDP的5%左右[20]。2021年国内质谱仪市场大约150亿元，约占全球市场的30%[21]。当前，我国进口的质谱仪器主要类型为广泛应用于生物学研究中的气相/液相色谱质谱联用仪器（GC/LC-MS），据国家网络平台海关监管数据，2021年海关进口大型质谱仪器约半数为气相/液相质谱联用仪，其次为电感耦合等离子体质谱仪器，数量占比24.6%；进口的二次离子质谱仪器数量仅有15台（套），但原值达到2.2亿元（表6）。
表6 2021年海关进口不同类型质谱仪器数量



3.3我国质谱仪器的自主研发历程
我国质谱仪器研究始于20世纪50年代。1963年研制成了ZhT-1301同位素质谱仪。上世纪70-80年代，质谱仪器研发与生产获得了长足发展，生产厂商及产品不断涌现。80年代末到90年代，国外质谱仪器进入中国市场，一定程度上导致了国内自主研发的“断档”。
进入21世纪，国家开始大力支持科研仪器的研发应用。科技部2011年设立国家重大科学仪器设备开发专项，支持高端质谱整机和关键零部件的研发、工程化及产业化。“十二五”与“十三五”，共安排了三重四极杆串联质谱系统研制、新型高分辨杂化质谱仪器的研制与应用开发等14项高端质谱仪器研究项目。国家自然科学基金自2012年起设立国家重大科研仪器研制项目,2022年资助金额达到10.5亿元。
基于此，中国质谱领域研究取得了显著进展，在线性离子阱质量分析器、离子源等核心部件技术先后突破。2007年，介质阻挡放电离子源技术成熟。2004-2009年，质谱联用仪器的研制与开发专项，解决了小型四级杆、离子阱质谱仪自主研制的技术瓶颈。2015年，PCB离子阱和离子阱阵列技术国际领先，四极离子阱的质谱性能达到国际先进水平。2011-2019年，基于高精度同位素丰度分析的TOF-SIMS新技术，研制出用于稳定同位素分析和稀土元素分析的TOF-SIMS-SI和TOF-SIMS-REE仪器。
从事质谱产品生产的厂家应运而生，蓬勃发展。禾信仪器分别在2015、2016、2018年获得EI、ESI MALDI的自研专利技术，缩短了与国外离子源领域的研发差距。2006年，商业化四极杆气质联用仪GC-MS3100推出。2010年，气溶胶飞行时间质谱仪SPAMS05推出。2012年，商品化的MALDI-TOFMS和等离子体质谱仪ICP-MS推出。2021年，EXPEC7350三重四极杆ICP-MS推出。2022年，LC-TQ5200完成了高效离子化器、三重四极杆、高压射频电源等关键核心部件的国产化。
但在核心关键技术研发上，涡轮分子泵（真空系统）、光电倍增器、高精密质量分析器以及特殊精密传感器等核心部件尚未攻克。高端质量分析器领域还存在产品空白。静电离子阱、傅立叶变换回旋质谱仪、离子淌度四级杆飞行时间串联质谱、串联飞行时间质谱、等离子飞行时间质谱联用等还未实现突破。（表7）
表7 国内外质谱仪器产品类型对比




注：√表示可以生产，○表示即将突破，×表示不能生产。根据公开资料整理。
3.4质谱技术与产业发展的困境
目前，中国质谱仪器市场国产仪器占比约为整体的10%，个别产品甚至超过50%。但高端的高分辨质谱仪器，国产占有率甚微。我国质谱技术及产业发展，仍然面临诸多挑战。
（1）技术领域存在“卡脖子”难题。与发达国家相比，我国质谱研究的基础原理没有优势，国内厂商的研发能力和产业化经验不足，核心技术专利处于劣势,在高端性能与创新性、稳定性与可靠性、软件和数据处理等方面仍需要时间来缩小差距。同时，国际上的技术封锁和出口管制，也对我国质谱领域的技术进步构成了障碍。
（2）市场层面存在“用不起来”的困扰。国内用户长期以来形成了进口仪器依赖心理，对于国产高端科学仪器的接受度较低，调研显示，90%以上的研究人员更愿意选择进口仪器。国产仪器厂商与用户之间的品质信任关系建立缓慢，也导致了企业难以完成需求挖掘、价值创造和利益兑现。
（3）产业生态层面体系建设不完善。国内在材料、工艺设计、精密加工、品质控制等方面水平相对有限，导致产品可靠性、稳定性和易用性需要进一步提高。高精度元器件和核心器件的加工制造，只能靠厂商自身摸索，甚至需要从零研发，增加了研发成果的转化与落地周期。
（4）在人才方面缺乏复合型专业人才。质谱仪器研发过程涉及多学科的理论知识、专业技术及复杂工艺，需要不同专业领域的人才密切合作，共同解决技术难题。目前，尚没有专门的学科来培养相应的人才。同时，我国质谱仪器研发团队相经验不足、学科协同不够，这对于长期发展和技术突破来说是一个挑战。
PART.04

思考与展望
在发展趋势上，质谱技术正向更高分辨率、更高精度与更高通量方向发展，以提高对复杂样品分析的精准性、定量化与高效率。支持多种质谱模式以提供更多的分析选项，如质谱/质谱（MS/MS）和离子追踪质谱（ITMS）；便携式、小型化以适应在野外环境、环境监测和生物医学应用场景；数据采集和处理日益重要，人工智能技术应用于数据解释和结果预测等。
立足于追踪最新技术发展，实现我国质谱仪器高质量快速发展，提出以下若干思考。
（1）保持政策支持力度。提升科学仪器国产化替代水平和应用规模，实现用自主研发的仪器设备解决重大基础研究问题，从而实现高水平科技自立自强，是我国的既定国策。质谱仪器研发难度大、周期长、投入多，难以完全依靠初创企业自有资金持续进行，政策扶持和资金支持显得尤为重要。安益谱(苏州)医疗科技有限公司面临资金枯竭窘境时，当地政府及时予以补助支持，使企业获得了深入打磨产品的时间。2023年初，安益谱自主研发的三重四极杆液质联用仪试产下线，拉开了工业生产的序幕，打破了进口品牌的市场垄断。尽管2022年以来，国内质谱仪器厂商的资金需求困境已大为缓解。如，在2022年质谱市场近30家融资中，亿元级融资占比超过50%。但国家政策支持仍应保持稳定持续，以助力质谱仪器产业的做大做强，行稳致远。
（2）加强示范应用的顶层设计。目前，国内质谱仪器产品开发正处于稳定上升通道。但产品推广，需要高端用户的应用示范。因此，从顶层设计上，应进一步加强对仪器使用单位的购置引导，鼓励采购国产高端仪器，以应用促改进，以迭代拉近与进口仪器的差距。要贯彻落实好《关于计量促进仪器仪表产业高质量发展的指导意见》的相关要求，着手建立计量测试评价制度，设立专业机构开展综合评价，提升国产仪器仪表自主品牌的认可度。
（3）推动良好产业生态的完善。我国质谱仪器生产业已初步形成了一定的行业格局，但远未形成良好的产业生态。遏制低价竞争，严控低水平重复投入，抑制跨界企业入局质谱赛道，禁止成果盲目转化等，都是政策制定和行业管理层面需要应对的现实问题。因此，应在充分调研的基础上，运用政策工具和管理手段，疏堵禁综合发力，构建良好的产业生态。
（4）科研端与产业端协同发力。在科研端，加强原始创新以基础研究引领技术发展。要推动尖端技术之间的互通和仪器研发资源的共享，统筹力量，力求突破；在产业端，持续推动已有高端仪器研制成果的产业化，提升核心仪器自主化水平，提高中低端产品的质量。同时，围绕仪器发展的生态链，打通科研端与产业端的联系通道，协同发力，完善高端质谱仪器的“产学研用”发展体系，形成质谱仪器发展的新生态。建立共性技术平台与应用验证平台，发挥高校院所知识创新优势，鼓励科研仪器企业等优势力量参与研发链条，从产业链角度布局，提升关键部件供给能力，提升工程化和产业化能力，从而形成科学仪器创新发展的新生态环境，加速国产高端质谱技术的迭代升级，提高国产化替代水平和应用规模。



原文地址：https://zhuanlan.zhihu.com/p/698809344