史无前例！10个月大婴儿接受世界首例"一人一药"基因编辑疗法，成功逆转罕见遗传病！

虎威将军

「编辑语」：近日，《新英格兰医学杂志》发表了一篇重磅论文：‘Patient-Specific In Vivo Gene Editing  to Treat a Rare Genetic Disease’，报道了世界上首个接受个性化碱基编辑治疗并成功的案例。这是一个关于科学与希望的故事，也是基因编辑技术从实验室走向临床的里程碑时刻。


生命垂危的开始
KJ Muldoon出生后不久，情况就不对劲了。
医生最初以为是脑膜炎或败血症，但在他仅一周大时，基因检测给出了残酷的答案：KJ患有极为罕见的氨甲酰磷酸合成酶1(CPS1)缺陷症，这种病每130万新生儿中仅有1例，且有约50%的婴儿在生命早期就会死亡。
费城儿童医院的医生告诉Kyle和Nicole Muldoon夫妇，考虑到病情严重性，他们可以选择舒适护理——放弃积极治疗，让孩子不受痛苦地离开。
"我们爱他，不希望他受苦，"Nicole回忆道。但最终，这对夫妇决定给KJ一个机会。
这个决定，最终让KJ成为了医学史上的第一人。
与时间赛跑的科学奇迹
CPS1缺陷症患者体内无法正常处理蛋白质代谢产生的氨，导致氨在血液中积累并进入大脑，造成不可逆的神经损伤。虽然肝脏移植可以提供功能性尿素循环并改善预后，但婴儿通常在长到足够大进行移植前就会发生高氨危象和不可逆神经损伤。
2024年8月8日晚，宾夕法尼亚大学的基因编辑研究者Kiran Musunuru博士收到了费城儿童医院Rebecca Ahrens-Nicklas医生的一封邮件，询问他是否能帮助这名刚出生的婴儿。
"这时，在我脑海中，时钟开始倒计时了，"Musunuru博士说，"这是真实的生活，不是假设。"
KJ被限制蛋白质摄入，仅足够维持生长，同时服用甘油苯丁酸酯药物帮助清除血液中的氨。但他仍处于高风险状态，任何疾病或感染都可能导致氨水平飙升，对大脑造成不可逆损伤。
一场与时间的赛跑就此展开。
6个月打造的"一人一药"基因编辑疗法
Musunuru博士立即与加州大学伯克利分校的Fyodor Urnov合作，开始设计一种针对KJ基因突变的个性化治疗方案。
他们选择了碱基编辑技术——这是一种CRISPR基因编辑的精准形式，可以将DNA中的单个碱基从一种改变为另一种，而不需要切割DNA。
研究团队迅速进行了以下工作：

• 确定了KJ的两个CPS1基因截断变异：c.1003C→T(p.Gln335Ter，简称Q335X，来自父亲)和c.2140G→T(p.Glu714Ter，简称E714X，来自母亲)
  
• 创建了携带Q335X变异的细胞系进行测试
  
• 筛选出最有效的腺嘌呤碱基编辑器(ABE)和引导RNA(gRNA)组合
  
• 在小鼠和非人灵长类动物中进行了安全性和有效性测试
  
• 获得FDA的加速审批
  

整个过程由数十名研究人员参与，多家公司仅收取原材料成本作为贡献。
Urnov博士表示，"伯克利的科学家们为此废寝忘食地工作，投入了难以想象的时间和精力。在我们的领域，为一种遗传病如此迅速地生产出临床级CRISPR是前所未有的。"
哈佛大学的David Liu（碱基编辑的发明者）称这个速度"令人震惊"："这些步骤传统上需要十年左右的时间，甚至更长。"



从KJ出生到接受第二次治疗的整个研发进程

三次输注，奇迹展现
2025年2月25日，6个月大的KJ在病房里接受了第一次输注治疗。剂量很低，因为没人知道婴儿会如何反应。



KJ 治疗所用的注射器之一

两小时的输注过程中，Musunuru博士全程监控，感到"既兴奋又恐惧"。而KJ则一直睡着。
在两周内，KJ已经能够像健康婴儿一样摄入蛋白质。但他仍需服药清除血液中的氨——这表明基因编辑尚未修复每个受影响细胞中的DNA。
22天后，医生给了他第二剂。随后，他的药物剂量减半。在此期间，他曾得过几次病毒性疾病，通常这些会引发氨水平的可怕飙升。但Ahrens-Nicklas博士说："他安然度过了。"
其后，医疗团队给KJ进行了第三次输注。



宾夕法尼亚大学基因编辑研究员 Kiran Musunuru 博士（左）和费城儿童医院的 Rebecca Ahrens-Nicklas 博士。

希望的曙光
虽然目前还不确定他是否能完全停药，但剂量已大大减少。KJ现在已经健康到可以开始计划出院回家。他正在达到发育里程碑，体重从治疗前的7.14千克增加到8.17千克。
不过，研究人员强调，现在说"治愈"还为时过早。Ahrens-Nicklas医生表示："这仍是早期阶段，我们知道还有更多需要向他学习的东西。"
KJ的母亲Nicole本周早些时候走进他的病房，发现他自己在婴儿床里坐了起来。"我们从未想过这会发生，"她说。


超越个人的意义
这项突破的意义远超KJ一人。美国有超过3000万人患有7000多种罕见遗传病。大多数病症如此罕见，以至于没有公司愿意花费数年开发仅少数人需要的基因疗法。
前FDA官员Peter Marks博士认为，这种方法将使治疗成本"至少降低一个数量级"，并可能用于更常见的遗传疾病，如镰状细胞病、囊性纤维化、亨廷顿病和肌营养不良症。
"对我来说，这是市场上最具潜在变革性的技术之一，"Marks博士在随论文发表的社论中写道，"它真的可以改变医疗保健。"
研究人员强调，政府资金在这一开发中发挥了关键作用。从几十年前对细菌免疫系统的基础研究联邦资助开始，到后来支持CRISPR的发现，再到支持人类基因组测序使识别KJ的突变成为可能，以及支持Liu实验室的编辑发现和Musunuru的研究。同时，联邦资助的工作也导致了对KJ疾病的理解。
"我不认为这可能在美国以外的任何国家发生，"Urnov博士说。
参与拯救KJ的人们都感到自豪。Urnov博士说："我们都互相说，'这是我们所做过的最重要的事情。'"


正如研究论文所写："类似k-abe的疗法（KJ的治疗方案名称）可以为数百种肝脏先天性代谢错误疾病开发。与反义寡核苷酸疗法类似，由于技术的平台性质，纠正性基因编辑适合为个体患者快速定制。基因编辑疗法之间的共享组件可以包括相同的脂质纳米颗粒配方和mRNA，而gRNA则针对每个患者的变异进行定制。"
这一里程碑式的突破，提供了一个战胜罕见遗传病的全新策略，为个性化医疗的未来开辟了崭新道路。
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