精准医学时代下的精准诊断-医学的颠覆性变革

千姿百态

2015年1月20日美国总统奥巴马于发表国情咨文的演讲中宣布：“今晚，我将启动一个崭新的精准医学计划，这将使我们距离治愈癌症和糖尿病等疾病更进一步。并且，这将使我们所有人利用个性化信息让自己的家人更健康成为可能。”
       精准医学（precisionmedicine）又称为精准医疗，是指基于每个个体的基因差异而制定的个性化治疗方案，正如量体裁衣才能制作出合身的衣服一样，这样的医疗才会比传统医疗更加有效。其实，早在４年前，美国几大科学机构联手，由Maynard V.Olsent 博士起草撰写《走向精准医学》报告中就倡议加快人类基因组的临床转化，以推动个性化医疗的发展，实现人类疾病的精准治疗和预防。
       精准医学计划将先对大量个人和患者进行基因测序，以建立一个庞大的医学数据信息库，然后通过研究分析比对不同个体的基因信息，了解各种疾病的共有和特有的分子特征，从而开发出针对特定致病基因的靶向药物和治疗方法。同时，这些基因信息也能用于对健康人群进行疾病的个性化预防。精准医学的短期目标是为癌症找到更多更好的治疗手段；长期目标则是为实现多种疾病的个性化治疗提供有价值的信息。
        精准医学是以个性化医疗为基础，联合最新分子遗传学检测技术发展而来。这些新技术对遗传物质（DNA、RNA、染色体）及其产物（蛋白质、酶和小分子）进行检测，以更深入、更准确和更全面地反映疾病的本质特征，为疾病诊断和治疗以及健康管理提供依据。


        一切的个性化预防和治疗前提是能够准确判断个体基因信息，基因检测是精准医疗的基础。基因检测主要包括疾病的精准预防、精准诊断与精准治疗三大方面。精准医学的首选目标是癌症，在精准癌症医学（precision cancer medicine）模式中，癌症的精准诊断是精准治疗的重要保证。


         基因检测开启了妇科肿瘤精准治疗的新时代，与妇科肿瘤相关的遗传癌症综合征最常见的为遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（hereditary breast-ovarian cancer syndrome,HBOC）和林奇综合征（Lynch syndrome,LS）。
一、遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（HBOC）
1.1 临床特征

       HBOC是妇科遗传癌症综合征最常见的临床类型，由于BRCA1和BRCA2基因突变导致患者患乳腺癌和卵巢癌的风险增加，甚至同一个体先后或同时患此两种恶性肿瘤的风险均大于非BRCA1和BRCA2基因突变者。诊断HBOC时，简单方法为详细询问病史，尤其是家族史，而确诊则需要借助基因分析技术。与大多数散发性乳腺癌或卵巢癌相比，BRCA1相关恶性肿瘤通常具备一些特点：高级别、低分化、雌激素和孕酮受体表达阴性，而BRCA2相关恶性肿瘤则没有明显的特征。


1.2 基因

       发生HBOC最主要的原因就是相关易感基因发生种系突变，基因突变率最高的是BRCA1和BRCA2，其他突变基因如BRCA2定位协助因子（PALB2）、TP53蛋白质分子（TP53）、共济失调毛细血管扩张症突变基因（ATM）、BRCA1相互作用蛋白1、细胞周期检测点激酶2(CHEK2）、上皮钙黏蛋白1编码基因（CDH1）、磷酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN）和丝/苏氨酸蛋白激酶1编码基因（STK11)，也被认为是乳腺癌和卵巢癌风险评估的重要因素。
     HBOC突变形式主要包括点突变、插入或删除和大基因重组，具有很高的外显率。BRCA对同源细胞的修复具有重要功能，其是早期发现HBOC风险的重要标志物。BRCA所表达的蛋白在修复断裂的双链DNA中起着重要的作用，而BRCA基因突变导致相应蛋白缺失的细胞极易发生DNA损伤，增加了染色体的不稳定性和癌变的可能。
1.3 基因检测

      基于上述突变原理，可以检测到DNA拷贝数目的变化或基因表达发生变化的特定表型（如过早的翻译终止），因此对BRCA1/2基因突变检测的方法主要包括单核苷酸变异、小插入或缺失和拷贝数变异的筛选，目前外周血BRCA基因分析一直采用Sanger测序和多重连接依赖性探针扩增（MLPA）技术，是快速检测BRCA1/2基因突变的金标准。
     BRCA基因检测是乳腺癌和卵巢癌最常见的基因检测。研究显示，非BRCA基因的诊断率可能并不低，因此新一代多基因检测是一种不错的综合检测方法。通过多基因检测方法可以尽早发现所有基因携带者，进行早期干预，进而提高癌症的治疗效果。
BRCA检测的临床意义
1） 肿瘤遗传风险评估：BRCA1/2基因突变会影响基因组的稳定性，并引起多种肿瘤的发生。约5%~10%的乳腺癌和15%~22%的卵巢癌是由BRCA1/2基因突变导致的。BRCA1/2基因致病性突变使女性发生乳腺癌风险提高5倍，发生卵巢癌风险提高10~30倍。因此BRCA1/2基因状态有助于进行相关的遗传风险管理，包括采取预防性手术、制定定期筛查方案、对家属遗传风险进行评估等。
2）疗效预测：靶向治疗能延长所有卵巢癌患者无进展生存期。与非突变携带者相比，BRCA基因突变的患者对靶向治疗的应答率更高，无进展生存期延长更多。BRCA基因检测有助于鉴别出对于铂类化疗敏感的BRCA突变患者。
3）预后判断：卵巢癌中，除诊断分期、组织学检查及手术切除范围之外，BRCA基因突变情况已证实是一个重要的预后因子。其他肿瘤，则仍需更多研究证据来明确BRCA的预后性。
卵巢癌基因检测已被推荐至前线治疗，2021 NCCN指南推荐，不论是初治、还是复发或未控的卵巢癌患者进行肿瘤分子检测，至少包括BRCA1/2、MSI或dMMR，并考虑HRD检测及其他肿瘤体细胞检测。目前指南针对不同BRCA、HRD状态的卵巢癌患者给予了PARP抑制剂治疗的推荐，其中，尼拉帕利是唯一推荐用于晚期卵巢癌全人群一线维持治疗的PARP抑制剂。
1.4 预防和治疗

      携带BRCA1或BRCA2突变基因的健康女性的健康管理主要包括：定期筛查、降低风险手术以及药物预防。临床常用的筛查方法主要是妇科B型超声（B超）和CA125，虽然方便、廉价，但是也存在明显的不足，尚未被证明为有效的手段。妇科B超对盆腔肿块有很高的敏感度，但是大多数肿块为良性，可能会导致不必要的手术。外周血CA125水平也常受年龄、吸烟、肝病或其他妇科疾病等的影响。针对乳腺的检查，推荐使用磁共振成像（MRI），其对乳腺癌检出率明显高于钼靶和超声，因此，还需要研究出更准确的筛查方法。2017年NCCN指南对携带BRCA1/2突变的妇女进行乳腺癌和卵巢癌预防的主要建议是预防性乳房切除术（RRM）和预防性双侧输卵管切除术（RRBSO），进行RRBSO的时间，BRCA1基因突变携带者的年龄为35～40岁，BRCA2可能推迟到40～45岁，这是唯一被证明可以降低乳腺癌和卵巢癌遗传易感性妇女死亡率的方法，可将乳腺癌风险降低50%，卵巢癌风险降低80%，整体死亡率降低77%。对于未患癌的BRCA携带者可以口服避孕药降低卵巢癌的发病率，研究显示口服避孕药15年可以使卵巢癌发病率降低50%。
     BRCA1/2基因变异状态与PARP抑制剂疗效密切相关。近年来，美国食品药品管理局（FDA）及中国国家药品监督管理局（NMPA）已陆续批准了多种PARP抑制剂用于相关肿瘤的治疗，这使得对 BRCA1/2基因变异精准检测与解读的需求和重视达到了新的高度。
卵巢癌治疗药物：尼拉帕利（全人群一线维持/全人群PSR维持/后线HRD治疗），奥拉帕利（BRCA一线维持治疗/全人群PSR维持治疗/后线BRCA治疗），卢卡帕利（PSR维持治疗/BRCA后线治疗），氟唑帕利（PSR维持治疗/BRCA后线治疗），帕米帕利（BRCA后线治疗）。
获批适应症：
尼拉帕利
Ⅰ. 铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗方案达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗；
Ⅱ. 经≥三线化疗后，复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者，满足以下2个条件之一：1. BRCA突变；2. HRD阳性且铂敏感；
Ⅲ. 晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者对一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
奥拉帕利
Ⅰ. 经≥三线化疗后，BRCA胚系突变复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者；
Ⅱ. 铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗方案达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗；
Ⅲ. 新诊断BRCA突变上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者，在一线含铂化疗方案达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
卢卡帕利
Ⅰ. 经≥二线化疗后，BRCA突变复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者；
Ⅱ. 铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗方案达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
氟唑帕利
Ⅰ. 经≥二线化疗的伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗；
Ⅱ. 铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗方案达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
帕米帕利
Ⅰ. 经≥二线化疗的伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。



近年来，卵巢癌领域的研究已取得了突飞猛进的发展，特别是在精准治疗方面，分子遗传学领域取得了重要进展，包括卵巢癌同源重组修复缺陷等遗传基因特征指标的优化，以及建立了基于中国人群的卵巢癌精准基因检测与预测模型。基因检测正引导着临床诊疗模式的颠覆性变革，向预测医学发展。

参考文献
1. 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会，中华医学会病理学分会. 上皮性卵巢癌PARP 抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识[J]. 中国癌症杂志, 2020, 30(10): 841-848.
2. 基于下一代测序技术的BRCA1/2基因检测指南（2019版）[J] . 中华病理学杂志, 2019, 48(9) : 670-677. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2019.09.002.
3. 中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心. BRCA1/2数据解读中国专家共识（2021版）[J]. 中华病理学杂志, 2021, 50(6): 565-571. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20201027-00809.

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