小钱述 | 微流控产品从开发到量产

莺歌燕舞

这是我们的第 238次学习分享




今天分享的话题是：微流控产品开发；微流控项目；微流控产品量产工艺；微流控材料；微流控芯片；芯片封接；冻干技术；微注塑
前言
微流控学习的文章大多是我们在做微流控项目中遇到了一些问题，而后我们进行学习，挑选公开的信息进行归纳总结，以推文的形式和大家分享，希望实现同领域的伙伴们共同学习和进步。本篇小钱将为大家牵一条关于微流控项目的主线，聊聊关于微流控产品从开发到量产的主要环节，以及回顾一部分以往微流控学习总结的文章。
学习目录
1. 微流控产品开发
1.1 微流控产品的开发流程
1.1.1 微流控整体系统的设计开发流程
1.1.2微流控产品的开发步骤
1.2 如何寻求合作，加速开发微流控项目
1.2.1 医疗器械OEM和合同制造
1.2.2怎么和供应商合作快速推动微流控项目进展
2. 微流控产品量产
2.1微流控产品的量产工艺开发过程
2.2微流控产品的量产工艺关键技术
2.2.1微注塑技术
2.2.2封接（键合）工艺
2.2.3冻干技术
3. 小钱总结



1

1 微流控产品开发
微流控芯片是一种以在微米尺度空间对流体进行操控为主要特征的科学技术，具有将生物、化学等实验室的基本功能微缩到一个几平方厘米芯片上的能力，因此又被称为芯片实验室[8]。微流控产品，有的称微流体产品或微流体系统，无外乎总结了微流控产品的重要特征：微尺寸、微体积、微控制。关于什么是微流控芯片或微流控产品，可以回顾学习往期文章“小钱课堂 | 什么是微流控？微流控能做什么？（PPT）”。
之前小钱借着ChatGPT和大家简单聊过如何创造一款微流控产品，有兴趣的朋友可以看下之前的文章：问ChatGPT：如何创造一款好的微流控芯片产品？。虽然说的比较笼统，但是描述了一款合格产品的必要步骤：确定产品需求，定义设计规格，原型设计，测试和优化，制造，质量控制，产品包装。本篇以IVD微流控产品的开发过程举例，如图1。



图1：IVD微流控产品的开发过程
1.1 微流控系统的开发流程
注：本篇描述的微流控产品“开发”主要包括微流控产品项目的研发到量产制造工艺设计阶段为止，不包含产品上市后的批量生产。
1.1.1 微流控整体系统的设计开发流程（以微流控PCR系统举例）：



图2：微流控整体系统设计开发流程
1.1.2 微流控产品的开发步骤（本处主要指目前主流的微流控类型即塑料微流控产品）
微流控产品的开发步骤包括：产品立项、建模评审、内部结构设计、结构评审、流路仿真（可选项）、PDMS芯片制造样品（可选）、手板制造、样品结构验证、样品性能初步验证、模具量产、初次样品注塑、第一次注塑件的测试、试模检讨和评审、小批量量产制造、产品功能和性能的验证、产品测试结果评审、产品发布、产品生产工艺输出、产品三批次生产、产品开发成功。
这块大家可以回顾往期文章“小钱述 | 微流控产品开发和结构设计”，进行补充学习。
下图3-7示意微流控产品开发的几个主要步骤：



图3：结构设计图纸举例图示（仅以abaxis圆盘产品的结构绘图示意，注意此图非该产品的设计图纸）



图4：芯片关键流路的仿真图示[6]



图5：验证平台搭建和微流控样品制作[6]



图6：样品流路验证图示[6]



图7：最终成品图示（以abaxis圆盘产品举例图示，学习abaxis产品可以回顾往期文章“深度解析 Abaxis Piccolo Xpress 离心圆盘微流控芯片”）
1.2 如何寻求合作，加速开发微流控项目
1.2.1 医疗器械OEM和合同制造
(注：这里主要指应用在体外诊断端的微流控产品)
什么是医疗器械OEM？
医疗器械OEM是为没有能力制造设备或组件的开发商、设计师、个人和公司提供合同制造（CM）服务。这是在医疗器械行业中很常见的生产方法。OEM 制造商可以代表其客户设计、开发、制造、组装、包装和装运产品。医疗器械OEM是医疗器械制造业的重要组成部分，在医疗行业都扮演着重要的角色[1]。
什么是合同制造？
合同制造是指将产品制造的一部分外包给第三方生产的方式。在合同制造中，客户拥有设计和物料清单的所有权，合同制造商全权负责按照客户的图纸和要求进行制造，而不是产品设计或开发。纯合同制造商没有自己的产品范围或特定的产品专业领域——他们没有自己销售的产品，而是专注于提供服务。在这种情况下，知识产权都属于客户，因为他们才是进行产品设计和开发的一方[1：来源公众号“ITL创新器械开发”]。
1.2.2怎么和供应商合作快速推动微流控项目进展
微流控项目需要多学科人才的合作，做过的微流控产品的公司都知道，很难出现纯粹的供应商，微流控公司也不存在全能的人才。所以微流控公司的产品项目也很难对供应商做到完全闭塞，而供应商也和很难做到纯拿图纸去制造，在这方面，目前国内的微流控供应商，有的厂家倾向于参与客户的研发端，有的则倾向于给客户批量代工。这两种情况，主要和供应商本身团队人才的积累有关，有的公司本身起步的时候就是给科研院校的项目服务合作的居多，后来做产业化，当然希望发挥团队成员的专业性，从而倾向更多的参与客户的研发项目上，实现微流控供应商和微流控公司的双赢。而有的公司，开始的时候团队没有足够的科研人才积累，就立足于微流控产品产业端角度，以帮客户实现产品快速落地和批量化制造。
以上介绍了微流控的开发流程、以及微流控公司和供应商合作的模式，那么我们做微流控项目的时候，到底哪些环节可以借助外部推力，哪些环节又只能自己“啃”呢？小钱个人认为这和公司的实际情况有关：
1）情况一：如果公司之前就有多年的微流控产品开发经验积累，公司内部懂微流控产品的人也有几个，上面说的这几个微流控开发过程，几乎研发和工艺端的技术都可以自己开发，这对于产品的专利保护也有长远的好处，而这种情况，我们选择供应商的时候，重点考虑供应商批量制造的质量、成本和产能就可以了，有时候供应商完全不懂微流控是啥也并不是什么坏事。其和供应商的合作方式，可以考虑合同制造的方式。如图2，像新冠抗原试剂盒这类工序相对少点的微流控产品，只要将产品研发出来后，就可以找专业的医疗器械合同制作商进行自动化代工生产，不仅产能得到保障且成本也会符合预期。



图8：大产能的新冠抗原试剂盒自动生产线图示
2）情况二：如果公司一开始并不是做微流控的，或者说不是立足微流控平台方向的，公司内部之前也没有微流控专业的人，我建议在产品研发端的时候就尝试让专业的供应商参与进来，当然这期间，团队的成员要快速的成长起来，公司内部要有长远的人才储备和内部培训计划，而对于上面说的微流控开发的步骤，其中只要自身产品的核心专利技术得到保护不受同行抄袭的前提下，小钱认为整个过程都可以选择一种和供应商合适的合作开发的形式（但是供应商只能做到参与和建议，而项目是客户自身的，要靠“自己”多上心），这个时候选择供应商的角度，要着重考虑供应商在微流控方面的专业性和既往类似项目的经验。其和供应商的合作方式，可以考虑医疗器械OEM的方式。如图9，像Xpert这类集成式的分子POCT产品，其流程和工艺都比卡条或圆盘式的微流控产品要复杂些，只有微流控公司有多年类似产品的研发积累，才能将这类技术壁垒相对高的微流控系统做好。



图9：赛沛GeneXpert系统（来源：赛沛公众号）


2

2微流控产品量产
2.1微流控产品的量产工艺开发过程
(注：这里主要指IVD微流控产品）
微流控产品的量产工艺包括：微流控产品的各部件的量产材料选型和测试、产品组装工艺的设计及实现、芯片组装（封接）工艺的设计及实现、试剂的预埋工艺设计及实现、整体生产工序的协调测试、半自动生产工艺设计和试生产、全自动大批量生产工艺设计、产品全自动生产流水线。
如果想快速落地转产，我们所要做的就是在上面这些环节中，思考哪些时间是可以穿插提前研发，哪些可以分包委外合作研发，哪些是完全委外制作的，需要将每个环节所需要的资源充分整合才能将微流控项目产品最快实现落地转产。
2.2微流控产品的量产工艺关键技术
如图10和图11，小钱和大家一起回顾下之前总结的关于微流控芯片的材料和微流控芯片的制备工艺的知识。






图10：微流控芯片材料和加工方式归纳（往期文章：微流控芯片制造技术之材料篇）




图11：微流控芯片制备工艺（往期文章“高分子的热转变和微流控芯片的键合工艺”）
2.2.1微注塑技术
微流控芯片的广泛应用关键在于低成本、大规模的成形技术及其制造精度。聚合物微流控芯片复制成形技术主要有热压微成形和注塑微成形。
小钱本篇主要给大家介绍其中注塑微成形，微注塑成形精度主要依赖于高表面质量和高形状精度的微结构模芯。模芯表面微结构制造很难同时保证宏观的微米尺度结构以及微观的纳米级表面粗糙度[2]。
1）微结构的产品的注塑模具材料：一般是选择模具钢进行精密铣磨加工，模具钢的加工性能优于陶瓷和硬质合金等高硬度材料，模芯材料大多会选择超镜面耐腐蚀模具钢S136H。图12，一胜百的ASSAB S136H基本性能参数表。



图12：ASSAB S136H基本性能参数表
2）微形结构成型过程：聚合物颗粒经料斗流入塑化室，通过高温熔化后经浇道口注射到安装有微凸起阵列结构模芯的模具型腔内；再经过保压、冷却阶段后，将模芯表面的微阵列结构复制到聚合物表面，注塑成形出具有微凹槽阵列结构的聚合物样品；最后经前后模分离由顶针顶出微结构聚合物样品，从而实现微流控芯片的快速成形制造。如图13，注塑成型过程的原理图；如图14，聚合物微流控芯片样品。



图13：注塑成形过程原理图



图14：聚合物微流控芯片样品
2.2.2封接（键合）工艺
常用的微流控产品封接或键合方法主要有以下几种：热压键合、粘合剂键合、超声焊接以及激光键合等。封接或键合完成后，一般以芯片内部流体通道的形变量、键合界面的密封承压性、生物兼容性等作为评价微流控芯片键合效果的指标[7]。
关于微流控芯片的键合或封接技术，可以学习往期文章：
高分子的热转变和微流控芯片的键合工艺

微流控芯片的键合技术和方法
1）热压键合



图15：热压键合法的步骤
基于热压理论下的热压键合法，是当前应用广泛的聚合物微流控芯片键合手段，实际加工的主要步骤如图15所示。先将已加工出微流道的基片与盖片进行芯片对准贴合，然后放置于热压键合设备中，可以通过设备夹具或者上下压块来实现预紧功能，防止其滑移错位；再整体加热加压处理，温度与压力的具体控制需要根据材料与实际情况进行设定；后保温保压特定时间接着进行冷却卸压到常温常压，最后两者会在分子间作用力的帮助下完成芯片键合成品。
2）超声焊接
超声波焊接是利用高频振动波传递到两个需焊接的物体表面，在加压的情况下，使两个物体表面相互摩擦而形成分子层之间的熔合[3]。如图16，塑料超声焊接的原理。



图16：塑料超声焊接的原理[3]
超声焊接需要包含超声波发生器、转换器、升压器、焊具等部件。
超声波作用于热塑性的塑料接触面时，会产生每秒几万次的高频振动，这种达到一定振幅的高频振动，通过上焊件把超声能量传送到焊区，由于焊区即两个焊接的交界面处声阻大，因此会产生局部高温。又由于塑料导热性差，一时还不能及时散发，聚集在焊区，致使两个塑料的接触面迅速熔化，加上一定压力后，使其融合成一体。当超声波停止作用后，让压力持续几秒钟，使其凝固成型，这样就形成一个坚固的分子链，达到焊接的目的，焊接强度能接近于原材料强度[3]。
3）激光焊接
目前激光塑料焊接主要分为两种，分别为激光透射焊接和直接激光焊接。激光透射焊接一般采用近红外激光光源对热塑性塑料进行焊接，直接激光焊接则是采用中红外（1700 nm-2000 nm）或者CO2远红外激光器进行直接焊接[4]。如图17，激光透射焊接的原理。



图17：激光透射焊接原理（图片来源：激光制造网LaserfairCom）
激光塑料焊接是一种无接触式的焊接方法，焊接过程中不会产生振动、噪音及粉尘，是一种极度清洁的精密焊接方法，非常适合医疗塑料制品的精密焊接。因此大量塑料制的医疗器械使用激光塑料焊接技术进行焊接，如各种医疗测试盒、呼吸管、血液分析仪、塑料针头、造口袋、流体器件等[6]。
4）胶粘键合
胶粘接的机理是使用胶黏剂将两个或多个物体连接在一起的过程。利用胶黏剂将各种材质、形状、大小、厚薄、软硬相同或不同的制件（或材料）连接成为一个连续、牢固、稳定的整体的一种工艺方法，称为粘接技术，也称为胶接、胶合、黏合技术。如图18，微流控产品常用的胶粘接技术介绍。



图18：微流控产品常用的胶粘接技术（往期文章：微流控芯片之“胶”谈甚欢）
2.2.3冻干技术



图19：冻干试剂的形态：冻干粉末和冻干球[5：图来源公众号“简逸生物”]
POCT和微流控都需要解决试剂的稳定性以及性能问题。冻干试剂具有以下属性：①常温稳定，任何地域、任何季节常温运输；②多组分组合，简化操作；③试剂活性快速溶解活化，性能优越。因此，试剂冻干是以上产品实现的最优路径之一[5]。
1）冻干粉-微流控产品内部冻干
工艺相对简单，对冻干专业知识要求较低，适合做小批量生产和探索性尝试。但如果对重复性和稳定性要求极高，就要慎重选择，工艺条件和生产设备对其质量影响较大。大规模生产时发生风险是无法识别和把控的。并且空间体积占用太大，生产成本摊销大。如图19左边，在微流控产品内部预冻干试剂粉末。
2）冻干球-微流控产品外部冻干
产品质量可控，可大规模生产，比较适合IVD产品的冻干制剂形式。但工艺开发难度大，需要专业的工程技术和制剂人员[5]。如图19右边，微流控产品外制作的冻干球。


3

3 小钱总结
微流控产品相关产业这几年在新冠的大背景下，发展又加快了很多。代表的微流控产品销售业绩也得到很大的提升（其中Cepheid 2021年营业额达34.77亿美元），国内微流控公司如博晖创新在2021年营业额达7.145亿人民币（其中体外诊断等医用检测产品收入为2.02亿人民币。之前国内没有商业化的微流控前沿技术（器官芯片、柔性传感、单细胞等），近年来也出现了开始商业化的公司，如大橡科技做的器官芯片，硅基传感做可穿戴无创血糖检测，墨卓做单细胞测序产品等。
除了分子检测和抗原检测相关微流控产品这几年因为新冠检测的原因有了爆发式发展，之前就已经商业化的液滴微流控公司近几年也同步的受到了积极的正向发展影响（如用于基因测序样本制备的Illumina， 从事集成流路生产的 Fluidigm，生产数字 PCR的 Bio-Rad 等公司）。
同时微流控行业的快速发展，不仅影响到依靠微流控平台发展的公司，同样也促进了上游原料公司的发展（比如冻干试剂、精密注塑和层析条等）。
微流控芯片概念面世至今，国内相关公司大都处于小规模团队和技术起步发展阶段，但这三年国内微流控公司以及相关产业公司多了很多，我们从国内申请微流控相关的专利数据可以看出，国内布局微流控的公司数量其实还是挺多的，微流控技术作为国家层面《“十四五”生物经济发展规划》中提到的提升临床医疗水平的关键技术，其中加强产学研的紧密合作是策略，虽然目前国内微流控的文献和专利数量很多，但是由科研院校转化到商业化产品的案例却非常少，故学术端预先考量科研项目的商业转化能力和增强科研成果转化的必需性意识才是我们作长远谋略的基石。
本篇并未描述国内微流控和国际微流控在技术层面的突破技术和技术差距，后面小钱会增加这方面知识的分享。本篇小钱以产品为角度，立足微流控技术成果转化后的产业落地，和大家一起梳理了微流控项目产品从开发到量产的流程、思路和关键技术。以及回顾了之前给大家分享的一些微流控相关的一些零碎知识点，包括微流控项目开发流程、微流控材料和微流控的制作工艺等等，希望本篇对于关注微流控学习的粉丝们而言，是一篇值得学习的好文章，更希望大家将微流控学习的文章分享给更多的朋友，我们共同推动微流控产业的发展。



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--引用格式：公众号“微流控学习”-篇名“XX”
参考
[1]ITL创新器械开发公众号：医疗器械制造领域的两大服务模式
[2]鲁艳军,刘博,陈福民,郭明荣,唐恒,罗和喜.微流控芯片模芯的精密铣磨加工及其微注塑成形技术[J].机械工程学报,2022,58(01):244-255.
[3]供应商管理和开发公众号：【工艺知识】超声波焊接，一次性介绍清楚！
[4]光电汇OESHOW公众号：激光塑料焊接——一个不可忽视的应用市场
[5]简逸生物公众号
[6]孟永康. 碟式微流控芯片的设计加工及应用[D].长春理工大学,2021.DOI:10.26977/d.cnki.gccgc.2021.000443.
[7]CN 107775960 B；成都微康生物科技有限公司
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