如何看待小分子药物在肿瘤免疫治疗中的前景？

奋斗的小鸟

当前肿瘤免疫是相当火的领域，但主流都是免疫细胞疗法和单抗等蛋白药物，这些都取得了巨大的成功，但也存在局限性，像CAR-T对实体瘤不敏感，瘤谱窄，基于CTLA4,PD-1等的单抗也存在一些弊端，成本昂贵，受益群体小，而小分子药物从治疗成本，代谢上，跨生理屏障等方面有其独特的优势，像基于IDO等免疫调节位点的小分子药物也比较火，如果看待小分子肿瘤免疫治疗的发展前景？
原文地址：https://www.zhihu.com/question/42978331

检验医师

接前期《十一月活性分子速递①: KT-474，RLY-2608，LY3522348与AZD9574》《十一月活性分子速递②: Pelcitoclax，KB-0742，FX-909和KIO-301》，本文介绍十一月份国外大型制药公司专利发表的最后两种活性分子及其合成路线：CXCR3 拮抗剂（AMG 487），SF001(AM-2-19)。
1 AMG487
AMG 487 是一种有效的、具有口服活性的、选择性的趋化因子受体3 (CXCR3) 拮抗剂。（CXCR3）和三种干扰素诱导的 CXC 趋化因子与免疫反应中 CD4+ Th1 细胞和 CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞的迁移密切相关。CXCR3在感染、癌症、自身免疫性疾病和移植排斥反应中的生理和病理功能已得到研究。CXCR3 拮抗剂 AMG487是一种喹唑啉酮衍生物，已在治疗牛皮癣和类风湿性关节炎的临床试验中进行了评估。



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AMG487 拮抗作用的分子基础

• a CXCR3κOR-AMG487-Nb6 的密度图。
  
• b CXCR3κOR-AMG487-Nb6 的原子模型。
  
• c AMG487 结合袋附近 CXCR3 的表面电子电位。
  
• d CXCR3 与 AMG487 之间的相互作用。
  
• e AMG487 和 NBI-74330 的化学结构。
  
• f NBI-74330 的潜在结合模式。
  

AMG487（CAS: 473719-41-4）的合成路线

• 用亚磷酸三苯酯和吡啶处理 2-氨基苯甲酸和适当的受 BOC 保护的氨基酸，然后与苯胺进行反应，就能轻松合成关键的中间体 2。
  
• 用反式脂肪酸对 2 进行脱保护处理，就能得到伯胺，然后通过与醛的还原胺化反应将其转化为仲胺 3。
  
• 在 R2 为二甲基氨基甲基的情况下，相应的醛的制备方法是：在 100 °C 的浓盐酸中加热二甲基氨基乙醛二甲基乙缩醛 1 小时，然后在 0 °C 下用 10 N NaOH 中和（制备的醛水溶液无需纯化即可用于下一步）。最后用适当的羧酸进行官能化，得到化合物 1。
  

• 此外，还根据方案 2 合成了一系列偶氮喹唑啉酮。在 2-氨基偶氮苯甲酸的情况下，方案 1 中的环化方法会导致明显的外消旋化。
  
• 因此，将适当的 2-氨基偶氮苯甲酸加到用氯甲酸异丁酯预处理过的氨基酸溶液中，就得到了噁嗪酮 4。
  

• 用苯胺开环可得到双酰胺 5。
  
• 用氯甲酸异丁酯处理后再用反式脂肪酸脱保护可得到胺 6。
  
• 胺 6 通过方案 1 所述的转化过程转化成化合物 46-50。
  

2 SF001(AM-2-19)
SF001是一种通过对两性霉素 B进行结构改良得到的多烯抗真菌剂。通过选择性地加速了麦角甾醇的提取得到。对小鼠和原代人类肾细胞无肾脏损害，对数百种致病真菌菌株有特效，在体外连续通过后可产生抗药性，在侵袭性真菌感染的动物模型中具有很高的疗效。因此，合理调整小分子之间的相互作用动力学可能会带来更好的治疗真菌感染的方法。



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AmB 固醇海绵凝块同样包裹着 Erg 和 Chol。固醇 A 环和 B 环非常靠近 C11-C20 区域和肌球蛋白附属物，C11-C20 区域和霉菌胺附属物在天然存在的糖基化多烯大环内酯大家族中都是高度保守的，包括纳他霉素和奈司他丁在内的许多例子最近都被证明主要是通过保守的甾醇海绵作用机制来杀死真菌5。


a,用 Xplor-NIH 模拟退火法计算的 AmB-Erg 复合物的 SSNMR 结构，扩展部分突出了在 13C{19F} REDOR 实验中观察到的 Erg 的 C6 区和 C13 区以及 AmB 的多烯和肌球蛋白区之间的相互作用。
b,AmB、Erg 和 Chol 的分子结构。
c,均质 13C[AmB]（黑色交叉峰）和 13C[AmB]-Erg 复合物（AmB/Erg 摩尔比为 1:0.5（青色峰）和 1:3（蓝色峰））的 13C13C 二维光谱，显示固醇滴定后 C1-C2 交叉峰从两个峰塌缩为一个峰。
d，13C13C 2D 50 毫秒双极辅助旋转共振（DARR）叠加 13C[AmB]-Chol（红色）和 13C[AmB]-Erg（蓝色），显示 AmB 与每种甾醇处于相同的单一状态。
SF001(AM-2-19)的合成路线
中间体5.6的合成


中间体A的合成


目标产物AM-2-19的合成


参考文献
Tuning sterol extraction kinetics yields a renal-sparing polyene antifungal.
Structure basis for the modulation of CXC chemokine receptor 3 by antagonist AMG487.
精彩回顾

卡卡

什么是小分子药物？

小分子药物指的是通过有机化学技术产生的合成或天然衍生的化学小分子，即药物是在化学反应器中生产的，而不是在活细胞或组织中。这些分子通常来源于细菌、真菌和植物产生的天然产物，例如抗真菌两性霉素B、抗生素青霉素和化疗紫杉醇等。
小分子药物研发的困境

Ø 成功率低

当前小分子药物的开发受限于新靶点发现与小分子库多样性的增速逐年降低，使得其一直保持相对较低的成功率（小分子靶向药物成功率均值约为11%，肿瘤药物的成功更是低至5%）。
想要探讨小分子药物自身发展的困境，首先需要了解现代小分子药物研发最重要的基础手段——筛选（Screening）。要进行筛选，首先你要有一个针对某种疾病指征药物靶点（target），这通常是蛋白质，例如受体、酶、转运蛋白或离子通道、信号蛋白，或在某些情况下是结构蛋白，例如微管蛋白或肌动蛋白。其次要有一个库（小分子library），库里面要有足够的分子供你筛选，从相应的库里面“大海捞针”找到一个或多个符合要求的苗头化合物（Hit），经过层层结构优化得到先导化合物（Lead）、候选化合物（Candidate），再经过系统的临床试验充分验证安全性与有效性，才能得到患者使用的药物。
具体过程可参考小编之前的这篇文章：
AIDD Pro：【收藏】一图了解新药研发到上市流程上个世纪末到本世纪初，小分子药物研发的突飞猛进很大程度依赖于疾病新靶点和疾病指征的发现以及有机合成化学的爆发式发展与各类检测技术的进步。生物技术的发展导致了一些重要的疾病指标和靶点的发现，从而使得各大制药公司能够使用手中数百万计的小分子对这些疾病和靶点进行筛选。虽然说小分子库到现在还在逐年增长，但是分子的类型和多样性的增速却在逐年降低，促进小分子药物研发突破的主要还是新的靶点和疾病指征的发现。目前大多数的公司其实是在用新的筛选方法（如虚拟筛选）不停地筛旧的化合物库，期望那些之前没有被筛出来或者已经被筛出来的分子能在新的靶点上起效。
Ø 与创新生物疗法的竞争

另一个挑战是抗体、基因疗法、细胞疗法、ADC、溶瘤病毒等众多创新生物技术对相同适应症市场的围住堵截。在尚未充分开拓的适应症市场（包括各类罕见病），新开发的生物技术疗法同样表现出非常好的潜力与优势，如血友病（双抗药物Hemlibra与基因疗法ValRox）、地中海贫血症（基因疗法Zyntegl）、三阴性乳腺癌（ADC药物-Sacituzumab Govitecan）、家族性淀粉样多发性神经病变（siRNA药物-Patisiran）等。
Ø 小分子药物自身的劣势

相对大分子抗体药物等，小分子药物的劣势：

• 对于没有适合作用口袋的靶点较难开发，比如蛋白质-蛋白质相互作用界面一般大而平坦，没有很好的口袋容纳小分子，而利用大分子药物比如拥有类似作用面的抗体来干扰却特别有效；
  
• 特异性不高，小分子药物由于结构相对较小，往往容易对多个靶点有活性，这也是许多小分子药物副作用大的原因；
  
• 半衰期短，往往需要一日一次甚至一日多次服用；
  
• 制备工艺相对简单成熟。这一点既是优势也是劣势，相对简单成熟的制备工艺使得小分子药物的生产成本远低于其他生物技术产品，同时正是相对简单成熟的制备工艺，当一种小分子药物的专利到期时，仿制药能以相对低廉的成本抢占原研市场，造成小分子药物的“专利悬崖”。
  

小分子药物研发：已经过时了吗？

就像前面所讨论的，与当今主流疗法相比，小分子药物听起来可能有些“过时”，如我们熟知的阿司匹林自19世纪末就已存在。此外，与现在开始出现的复杂尖端疗法（CAR-T、生物制剂/PD-L、干细胞疗法等）相比，小分子药物开发过程成本高而效率低，数据显示，平均合成的每10000种化合物中只有1种最终获得 FDA 批准。
但它们的重要性不容低估。根据2017年美国处方药销售数据，销量前10名的药物中有9种是小分子药物，如止痛药、他汀类药物、降压药和抗生素。目前全球医药市场上90%以上的药物由小分子组成。世界卫生组织的基本药物标准清单中大部分为小分子药物，该清单包含的是“被认为最有效和最安全的药物，可以满足卫生系统中最重要的需求”。
那么，为什么药物开发人员还要继续研究小分子呢？

让我们来看看它们的一些主要好处：

• 小分子的生产和放大相对简单，特别是质量控制 (QC) 相当简单，在大多数情况下都有完善的方法可用；
  
• 生产成本比生物制剂便宜；
  
• 可以合成数百万种独特的小分子，为新药设计创造无限可能；
  
• 给药途径灵活：小分子可制成丸剂和胶囊、静脉或皮下注射剂、吸入剂或栓剂，在临床上具有很大的灵活性，例如吞咽困难的患者不必服用丸剂或胶囊剂；（注意：并非所有小分子都适合所有给药模式。）
  
• 一旦原始药物专利到期，它们可以被制为更便宜的非品牌仿制药，从而增加它们对患者的可用性；
  
• 体内的许多信号传导和抑制通路是由小分子驱动的，例如激素和神经递质。因此，根据我们对自然界中化学知识的了解，找到小分子来解决这些途径中的干扰似乎是合乎逻辑的。
  

总结与展望

小分子药物的开发貌似进入了“前狼后虎”的困境期。但同时，随着分子生物学、结构生物学的快速发展，小分子药物发现进入基于靶点的药物设计的时代，我们能够基于某个靶点进行高通量筛选，可以获得小分子和靶蛋白的复合晶体结构，在计算机的辅助下进行合理优化，药物的研发变得如此清晰。高通量筛选（High Throughput Screening，HTS）、虚拟筛选（Virtual Screening）、基于结构的药物设计（Structure-based Drug Design，SBDD）以及基于片段的药物设计（Fragment-based Drug Discovery，FBDD）逐渐成为小分子药物研发的常见技术。这些技术取得了很大的成功，也仍然在不断丰富和发展中，然而小分子药物发现的效率并没有如人们期待的那样大幅提高。近几年小分子领域也在出现诸多新的思路，实现新的突破，比如PROTAC技术、分子胶、变构调节、药物再利用等等。
随着各种生物技术疗法的日益丰富与成熟，疾病的治疗手段必然会呈现百花齐放的趋势。近年来联合用药也逐渐成为临床试验发展的趋势，特别是肿瘤免疫疗法的兴起，更是进一步推动了联合用药方案的尝试与突破。
在未来，某些疾病领域小分子药物依然会是“主角”，但在另一些领域小分子药物可能真的会逐步被取代直至淘汰，或许在更多的领域，将是小分子药物与生物技术疗法的“强强联合”，从而更好地为患者排忧解难，带给我们新的惊喜。
参考资料：
http://med.china.com.cn/content/pid/250406/tid/1026
Lewis D. Pennington, Ingo Muegge, Holistic drug design for multiparameter optimization in modern small molecule drug discovery, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 41, 2021, 128003, ISSN 0960-894X
https://tempobioscience.com/blog/the-challenges-in-small-molecule-drug-development-part-i

队长是我

电影《我不是药神》中，有一段老太太与警察的对话让人泪目，「我不想死，我想活着。」这句话道出的，是癌症患者对生的渴望，更是他们将靶向药视为唯一救命稻草的无助和辛酸。




的确，靶向药的出现给癌症患者带来新的希望。此类药物针对癌细胞上特定的靶点，如某些特有的基因突变。

但对于一些癌种而言，靶向治疗仍然是一片空白，在已检测到的基因突变中，仍然没有可以精准治疗的靶向药物上市。而国内多款针对实体瘤治疗及肿瘤转移的创新药有望为这部分癌症患者带来生存下去的希望！那么，无癌家园小编今天就迫不及待地给大家详细目前正在招募的几款抗癌新药！

同类首款针对肿瘤转移的创新药DC05F01横空出世，获批临床应用！

2022年4月7日，据华润双鹤发布公告，其研发的同类首款创新药fascin蛋白抑制剂——DC05F01（胶囊剂，100mg）于近日获得国家药监局《药物临床试验批准通知书》 ，获批该药品开展单药在实体瘤患者中的临床试验。

2021年7月，华润双鹤从美国引进了Fascin蛋白抑制剂，并命名为DC05F01，作为其2021年第一个跨境创新药合作项目。该产品是作用于Fascin蛋白的小分子化合物。在前期的临床前研究中就已经证实，Fascin蛋白的小分子化合物能够有效抑制Fascin蛋白活性，从而降低肿瘤侵袭和转移，未来可作为一种潜在控制肿瘤转移的口服药物。

值得一提的是，DC05F01为“first-in-class”药物，目前暂无同类产品的研发信息，是全球首个作用于Fascin蛋白的小分子抑制剂，此次获批临床将会填补肿瘤转移治疗的用药空白。

目前双鹤润创fascin蛋白抑制剂DC05F01胶囊治疗晚期或转移性实体瘤的I期临床试验正在火热招募中，标准治疗失败的所有实体瘤患者均可尝试。临床中心为北京大学肿瘤医院。

癌友们可以提交病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部进行初步评估。

【部分纳入标准】
(1) 年龄≥18周岁，男女不限;
(2) 经组织学和/或细胞学确诊的局部晚期或转移性实体瘤患者，难治性或经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗;
(3) 美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分0-1分;
(4) 根据RECIST 1.1版，至少有一个可测量或可评估的肿瘤病灶;
(5) 预期生存时间≥3个月;
(6) 有充分的器官功能：

针对晚期实体瘤或淋巴瘤，成都先导自研新药HG146厚积薄发！

2021年4月27日，成都先导开发的HG146胶囊的实体瘤适应症临床试验申请获得国家药品监督管理局批准。据悉，HG146胶囊为化药注册一类新药，拟新增用于治疗晚期实体瘤或淋巴瘤患者。

HG146全称为组蛋白脱乙酰酶，其抑制剂是潜在的抑制增殖的化合物，通俗点讲就是能够诱导细胞凋亡，可以作为潜在的抗肿瘤药物，主要是针对部分血液肿瘤及实体瘤，可以做到不限癌种，且选择性较强，不良反应少。

近年来，随着对HDAC研究的不断深入，HDAC抑制剂已成为国内外抗肿瘤药物的一个研究热点。目前临床上已有5款HDAC抑制剂获批上市，但这些药物主要是针对泛HDAC抑制剂的开发，多属非实体瘤药物。

根据成都先导前期研究发现，HG146单用对肾癌、卵巢癌等实体肿瘤具有显著的抑制作用，与PD-1抗体联用时，对实体肿瘤抑制作用有明显协同作用。与同为成都先导开发的肿瘤免疫药物HG381联用时，对于肝癌等多种肿瘤也表现出显著的抗肿瘤协同作用。

HG146为HDACI/IIb靶向治疗药物，相比泛HDAC抑制剂特异性强，有望降低药物毒副作用，提升治疗效果。HG146实体瘤临床研究获批，将有助于临床试验的进一步推进，并为实体瘤适应症提供新的治疗手段。

【部分纳入标准】
（1）年龄≥18岁，性别不限；
（2）经组织学或细胞学确诊的，经标准治疗后进展或目前无标准治疗可用的，晚期/转移性恶性实体瘤或淋巴瘤；
（3）根据RECIST v1.1标准，至少有1个可测量的靶病灶（用于评估疗效），需该病灶未经过放疗，淋巴瘤适用Lugano 2014标准；
（4）ECOG评分0~1分；
（5）当前预期生存期不少于12周。

1类新药进击暴热靶点，AKT抑制剂NTQ1062片火热来袭

2021年5月，正大天晴制药提交了NTQ1062片1类新药临床申请，这是公司近十年来的大突破，目前该新药在中国晚期恶性实体瘤患者中的I期临床研究正在进行中。




据悉，NTQ1062片为AKT抑制剂。AKT是多种信号通路的中心节点，对促进细胞存活、生长、侵袭和迁移起到关键作用，当AKT表达异常时，与肿瘤的发生、生长及转移都有重大联系，在复发性卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等肿瘤中AKT信号通路的失调尤为普遍。

本文为无癌家园原创

大力水手

个人感觉小分子比较有前景的一个方向就是开发出抑制蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction PPI）的小分子。
简单的说，PPI是生物代谢经常会发生的，像细胞的糖蛋白的结合，病毒糖蛋白和细胞受体的结合，抗体和病毒糖蛋白的结合都属于PPI。可以说抗体是天然的PPI抑制剂。人们也开发了很多单抗治疗癌症，比如曲妥珠单抗，贝伐珠单抗。
但是抗体最大的问题是不能通过细胞膜，所以只能抑制细胞表面的，不能抑制细胞内的代谢过程。相比之下小分子药物可以很容易的通过细胞膜。但是目前的小分子药物都是“XX酶抑制剂”，没有小分子的PPI抑制剂，开发小分子PPI抑制剂还存在很多问题。这是因为小分子的特性更适合抑制酶的活性而不是PPI。小分子体积小，酶的活性区是一个口袋状，比较容易钻进去。而PPI的界面面积大很多，不像酶是口袋形的，PPI比较平坦，小分子比较难抓住。小分子和酶的结合主要是通过静电力，而PPI是电中性的，主要通过疏水作用结合。这些问题给开发小分子PPI抑制剂带来很大的挑战。所以细胞内的PPI通路是真正的死角（undruggable）。
然后关于细胞内PPI可能有哪些潜在的应用价值的，我找到这一篇review
http://www.nature.com/nrd/journal/v13/n11/full/nrd4389.html。里面讲了Ras通路是癌细胞的一个重要的代谢通路（有多重要我不懂，希望有懂的科普一下）。人们很早就发现Ras在很多癌症中存在了，特别是胰腺癌高达97.7%。所以如果能开发出Ras抑制剂就有可能解决胰腺癌了。但是人们一直没开发出针对Ras的药物，就是因为人们缺乏有效的抑制细胞内PPI的思路。
所以个人觉得开发能抑制PPI的小分子药物是一个方向。当然大分子也不是不行，比如可以用囊泡包裹蛋白质，mRNA送进细胞。有人尝试开发能穿过细胞膜的多肽链，还有用溶瘤病毒的。总之这个领域还在起步阶段，虽然前景很诱人，但也是风险巨大。打算入坑的同学请再三慎重考虑，本人不对你做的任何决定负责。

队长是我

谢邀。
肿瘤免疫疗法的几个分支中，重组细胞因子、过继细胞疗法和治疗性疫苗均毫无悬念地隶属于生物制品的范畴。而现有的免疫检查点抑制剂也全部是归属于生物制品的单克隆抗体。由于化学小分子药物在干扰蛋白-蛋白间相互作用方面的效果并不理想，短时间内生物制品独霸肿瘤免疫疗法的格局很难有所改变。
但化学小分子依然具有良好的潜力。首先，化学小分子能够穿过细胞膜，影响细胞内靶点的表达和功能；相比于仅能作用于细胞外靶点的单克隆抗体而言，其应用范围更加广泛。其次，化学小分子经化学修饰后具有良好的口服生物利用度；而生物制品由于在胃肠道中会被相应的酶类所分解失活，往往只能通过注射的方法进入人体；服用化学小分子对患者来说，具有更好的依从性（compliance）。再者，生物制品对生产工艺、运输条件的要求非常严格，同时仿制难度大大提高，因此售价相比于化学小分子要昂贵得多；最后，对于化学小分子的剂型、给药方式的研究更为成熟。
那么是不是小分子化合物就无法在肿瘤免疫疗法中占据一席之地呢？我觉得也未必。印度生物科技企业Aurigene与美国NASDAQ上市企业Curis合作开发的PD-L1/VISTA双重抑制剂CA-170就是一类新型口服小分子免疫检查点抑制剂，目前已经处于临床申报（IND）阶段；除了CA-170外，Aurigene还有一款PD-1/TIM-3抑制剂处于临床前研发中。
除了经典的免疫检查点之外，一些参与免疫调控的代谢酶、信号转导通路以及受体等，也是潜在的小分子药物靶点。2015年九月的Nature Review对这些靶点作了总结，我画了个简单的示意图，具体的可以直接参考文献：
http://www.nature.com/nrd/journal/v14/n9/full/nrd4596.html



至于前景，我觉得恶性肿瘤复杂的调控机制注定了它是无法简单通过一种途径被消灭的。而联合用药就为很多“非主流”疗法提供了很好的平台。主流肿瘤免疫疗法的问世和推广对其他治疗方法的影响并不是简单的替代或竞争；更多时候通过合适的方向切入，后进企业往往也能在强敌环伺的战场中赢得一席位置。而小分子抑制剂，我个人认为就是这样一个很好的方向。
现在的问题在于研发风险。这些靶点都还没有已经上市的小分子抑制剂，是亦步亦趋地跟着跨国巨擘去争破头抢PD-1这样的热门市场，还是独辟捷径去开发一个有风险的化合物，我相信每一个企业都有自己的考量。
最后我要鸣谢一下耐心给我解惑的
@邓欣贤，以及在美国帮我下文献的同窗郑老师。哇咔咔。