微流体使智能微胶囊能够实现量身定制的递送和控制释放

微流控芯片

作为有前景的递送系统，智能微胶囊因其装载了多种活性材料的靶向递送而受到广泛关注。通过在微米尺度上精确操纵流体，微流体已成为基于潜在应用定制输送系统的强大工具。智能微胶囊的理想特性与封装能力、靶向递送能力和封装剂的可控释放有关。在这篇综述中，我们简要介绍了智能微胶囊液滴微流体的原理。随后，我们总结了智能微胶囊作为高效封装的递送系统，并重点研究了靶递送模式，包括被动靶、主动靶和微流体辅助靶。此外，基于释放机制，我们回顾了由智能膜和开/关调节的受控释放模式。最后，我们讨论了与智能微胶囊相关的现有挑战和潜在影响。

1.导言

微胶囊是一种内核液滴，通常被外层聚合物壳包围。内核提供所需的空间并包裹各种活性材料，而外壳则充当将内核与周围环境隔开的有效屏障。基于液滴的微流体是制造微胶囊的最有效技术，因为它在低能量需求的微米尺度上精确操纵流体。在不混溶的流体相之间的平衡力下，产生乳液液滴，随后通过固化外壳转化为微胶囊。然而，实际条件复杂多变，传统的微胶囊可能并不总是适合其预期的应用，特别是当需要多种活性材料的共包封和时间点释放时。为了应对这些挑战，制造能够实现胶囊可控释放的智能微胶囊至关重要。在特定和预先设计的地点种植植物。微流体辅助智能微胶囊的最大优势是其膜可以定制，以满足不同应用的特定需求。智能微胶囊已成为可控封装、运输和释放各种活性材料的有前景的候选者，用于多种应用，包括农业、食品、能源、生物医学化妆品和化学工业。

作为有前景的递送系统，智能微胶囊的理想特性与包封能力、保留、靶向递送能力和活性包封剂的控制释放有关。具有工程结构的微流体组装智能微胶囊已被广泛探索，如保护包封剂免受降解的核壳微胶囊，实现共包封和药物协同作用的多个独立隔室，和实现刺激触发释放到靶点的响应膜。尽管有关于智能微胶囊发表的优秀评论，但一些评论强调了一个特定类别，如刺激响应性，智能膜，或智能门控，和其他侧重于特定应用。在制备智能微胶囊时，一个重要的步骤不仅是选择基于最终应用以及目标递送和受控释放性能，包括释放地点和方式。然而，报道的论文主要集中在微胶囊在特定条件下运输，然后在外部条件下刺激，这被称为被动靶标。总结微流体辅助智能微胶囊以活性靶模式作为控释递送系统的最新进展具有重要意义。

本综述的主要重点是从制备、靶向递送和控释方面总结一种基于液滴的微流体乳液模板智能微胶囊。“智能微胶囊”的“智能”包括两个要素：特定目标和控释。我们首先简要介绍了液滴的形成、合适的微流体材料和柔性装置的选择，以及液滴微流体的优点。我们介绍了智能微胶囊作为递送系统，包括单、双和高阶乳液模板和靶递送模式，包括被动和主动靶。此外，释放机制被用作起点，以呈现由智能全膜和智能开/关门调整的受控释放程序。最后，我们讨论了与智能微胶囊相关的现有挑战和前景。

微流体装置的几何形状被动液滴产生的基本剪切诱导配置是顺流、流聚焦和横流，如图1所示。当用于制造微流体装置时，上述每种基本几何形状都有其优点和局限性。共流几何的最大优点是液滴是在3D环境中形成的，通道的表面润湿性可以忽略不计。流聚焦装置可以产生极小尺寸的液滴（<10μm），并保持适度的变异系数（CV）。横流装置可以产生更好的尺寸控制的单分散液滴，变异系数小于2%，广泛用于制造大规模生产的并行微流体装置。表3提供了液滴发生器的比较。

如图2所示，多步、一步和高通量微流体装置与三种剪切诱导几何形状自由结合，设计用于创新的液滴生成。通常，多步微流体装置用于串联连接具有相反润湿性的多个基本几何形状，如两个连续的横流装置、个双流聚焦装置、和四个并流装置。然而，多步装置很难精确控制空间润湿性；因此，完全控制乳液核心和外壳的相对尺寸是具有挑战性的。一步微流体装置可以通过同时将三相会聚到一个点并为聚集体形成提供高精度来制造。例如，设计了一种面部一步微流体装置，用于快速生产具有可控性和可扩展性的智能微胶囊，增强了控制乳液生成过程的能力。然而，在微米尺度上，管子的良好对齐是必要的，这是一个劳动密集型的过程。为了解决这个问题，通过简单地将环形毛细管阵列插入收集通道中，制造了一种无需手动调整同轴对齐的新型设计，该阵列保持了固定的同轴对齐，并允许最内层的流动被中间相覆盖。此外，使用平行微流体流聚焦装置实现了微胶囊的高通量生成。据报道，一种用于大规模生产的平行装置是多个平行液滴发生器，仅连接到两个入口，实现了8.2 L h−1.71的吞吐量。使用平行液滴微流体，Headen等人的细胞包封吞吐量比单液滴装置提高了600%。此外，Shin等人设计了一种多层液滴制造器几何形状，以实现用于重质原油修复的液滴大规模生产。

2.3液滴微流体在智能微胶囊中的优势

与依赖于乳液本体性质和输出能量的传统乳化技术相比，微流体技术在低能量需求微米级上产生具有所需分散性和尺寸的不同乳液方面具有显著优势。通过层流流体模式和主导对流效应，微流体技术能够精确控制流体动力学，有助于形成高度单分散和可控尺寸的乳液液滴。例如，从传统方法获得的液滴具有7-15%的CV，而微流体液滴的CV值要低得多，为1-5%。此外，通过精确控制两相之间的相对流速，可以在微流体中控制5至1000μm的不同液滴直径。报告显示，将外相的流速从8000μL h-1降低到2000μL h-L可以将液滴尺寸从60μm减小到40μm，并将液滴的CV低至1.3%。然而，通过调节流速来控制液滴的大小，需要考虑的一个问题是，超高流速可以堵塞和堵塞通道，导至材料消耗过多和液滴不稳定。

通过精确操纵连续相和分散相之间的组成和可定制界面，微流体技术为实现形状可控的微胶囊提供了灵活性。通常，通道几何形状通常用于操纵乳液液滴的形状。一个例子是在液体绳索卷绕效应下，使用两个方形毛细管连接注射管、过渡管和转化管制造的螺旋形微胶囊。利用Y形通道和平面鞘流几何形状生产两相Janus液滴。或者，通过微流体精确定制多个界面的界面张力为制造具有柔性形状的微胶囊提供了一种有前景的方法，包括Janus、雪人状和哑铃状。然而，由于界面最小自由能效应，非球形微胶囊是不稳定的。为了提高液滴形成的稳定性，通过在出口通道中加入障碍物，设计了一种障碍物辅助微流体装置。此外，使用聚乙二醇改性的蛋白质表面活性剂来稳定微胶囊，非球形乳液液滴可以稳定数月不聚结，并保持非球形形状数小时，这为形状相关研究提供了新的机会。

基本几何形状的自由组合使微胶囊的制造具有传统制造方法无法实现的更复杂的结构和形态。由于微流体具有出色的可控性和显著的可扩展性，可以设计出具有特定芯数、比率和尺寸的多个隔室，受益于多种材料的协同封装。微流体的更大潜力在于通过应用高通量微流体方法在具有生理相关环境的合成细胞中。同时，微流体系统提供了更稳定的反应条件并减少了试剂消耗，从而有效地防止了交叉污染并简化了后处理。

3.1.1用于有效包封的单乳液模板递送系统单乳液模板微载体通常被设计成具有均匀结构或非均匀结构的固体微粒。与双乳液相比，单乳液液滴在可控封装方面具有可扩展性、高速率和低成本的优势。利用单分散单乳液液粒的优势，通过交联聚乙二醇二丙烯酸酯来封装活酵母和细菌，从而制造出具有均匀结构的有吸引力的容器（图3（a））。具有θ形注射管的微流体装置可以制造出具有非均匀结构的固体微粒（图3的（b））。然而，液滴形成的一致频率仅限于特定的流速范围，限制了Janus液滴模板形态和尺寸的调整。或者，将微流体技术和相分离相结合为Janus微粒提供了机会。例如，通过相分离诱导共溶剂扩散和脱湿制备了单分散两亲性Janus微粒，通过调节不同相的流速和组成可以灵活精确地控制其形态。值得一提的是，Janus颗粒因其智能可转换的两亲性而在乳液稳定中具有重要意义。

一般来说，常用的单乳液包括W/O和O/W。前者适用于水溶性货物，如Grotamar，后者适用于疏水性货物，例如姜黄素。使用W/O乳液作为保护剂包封细胞，负载细胞的递送系统对于组织工程中的原位递送具有重要意义。

此外，W/W乳液可用于包封活性材料。然而，W/W乳剂中的低界面张力使得液滴形成困难，不利于包封。为了解决这个问题，该装置引入了机械振荡来制备稳定的W/W乳液，这种乳液提供小脉冲并促进射流破碎。此外，蛋白质颗粒和聚多巴胺颗粒用于稳定W/W乳液。还可以引入界面沉淀和界面凝胶化来提高W/W乳液的包封效率。

由于乳液核心的性质（亲水性或疏水性），在单乳液模板递送系统中共包封亲水性和疏水性材料是一个挑战。在基质中掺入微/纳米颗粒为解决这一问题提供了一种有前景的解决方案，并在没有化学共轭的情况下提高了封装效率。例如，将多孔硅颗粒嵌入O/W微胶囊的分散油相中，以包封亲水性阿托伐他汀和疏水性塞来昔布，直接添加到油相中。另一种有效的方法是使用嵌入聚合物基质中的埃洛石纳米管，实现不同理化性质药物的共包封。

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