IBM加入AI蛋白质领域，发表集成大语言模型的算法框架优化酶设计

检验之星

IBM的研究团队近日在Bioinformatics发表研究文章，Integrating genetic algorithms and language models for enhanced enzyme design，《集成遗传算法和语言模型以增强酶设计》



研究背景
1.研究问题：这篇文章要解决的问题是如何优化酶的设计，以提高其催化效率和可行性。酶是自然界中优化到极致的分子机器，但其设计由于蛋白质空间的复杂性和序列、结构、功能之间的错综复杂关系而变得具有挑战性。
2.研究难点：该问题的研究难点包括：蛋白质序列空间的高基数使得优化过程复杂；传统优化方法容易陷入局部最优解。
3.相关工作：近年来，大型语言模型（LLMs）在处理和生成模仿人类写作的文本方面显示出前所未有的能力，并在化学和生物科学中得到了广泛应用。然而，LLMs在蛋白质设计中的应用受到高基数空间的限制。遗传算法（GAs）已被应用于广泛的复杂优化问题，但在蛋白质序列优化方面的应用尚未得到充分探索。

研究方法
这篇论文提出了一种结合大型语言模型（LLMs）和遗传算法（GAs）的框架，用于优化酶的设计。具体来说，
1.LLMs的使用：首先，LLMs在大量蛋白质序列数据集上进行训练，学习氨基酸残基与结构和功能之间的关系。然后，利用这些知识，LLMs指导生成一系列突变体。



2.遗传算法的应用：其次，生成的突变体通过遗传算法进行进化处理。遗传算法包括选择、交叉和变异三个阶段。在选择阶段，选择适应度评分高的序列进行后续修改；在交叉阶段，从选定序列中混合片段以产生新变体；通过迭代循环，逐步进化酶序列，最终实现催化性能的提升。
3.适应度函数：优化过程中使用两种适应度函数进行评估：可行性评分（fs）和周转数（Kcat）。可行性评分通过随机森林（RF）算法评估序列催化特定反应的可能性；Kcat值通过XGBoost算法预测，反映酶的催化效率。

实验设计
1.数据收集：数据来自BRENDA和UniProtKB数据库，经过清洗和标准化处理，最终得到119,000个样本。样本被标记为“报告”以指示已验证的底物-产物-酶关联，并通过随机生成的底物-产物-酶对进行增强。



2.突变生成：使用ESM-2模型进行突变生成，通过掩蔽蛋白质序列中的特定区域来模拟潜在的突变位点，并预测这些掩蔽残基的身份。每个突变位置生成三个潜在突变，选择最合适的氨基酸。
3.遗传算法优化：使用GA优化酶序列，评估突变体的适应度。可行性模型通过RF算法评估，Kcat模型通过XGBoost算法评估。优化过程中保持500的种群大小，限制优化至30代，保留每代中适应度评分前80%的序列。

结果与分析
1.突变策略效果：LLM策略在优化过程中表现出更快的收敛速度，且在允许更高程度序列变异的情况下，LLM策略的Wasserstein距离显著低于其他基于转移矩阵的策略。



2.优化结果：在105个生物催化反应中，LLM-GA框架生成的突变体在90%的实例中提高了反应的可行性。Kcat值的优化结果显示，优化后的酶在所有测试反应中均优于野生型酶。



3.结构验证：通过分子动力学（MD）模拟验证了优化酶的结构稳定性。模拟结果显示，突变体的主要二面角偏差较小，且与野生型酶的偏差没有显著趋势。




总体结论
这篇论文展示了一种结合大型语言模型和遗传算法的酶优化框架，能够有效识别和实施突变以提高蛋白质功能。该方法在105个生物催化反应数据集上验证了其有效性，显著提高了反应的可行性和酶的催化效率。分子动力学模拟进一步确认了优化酶的结构稳定性。该研究为计算生物催化剂的设计开辟了新的途径，有助于实现更高效和可持续的化学过程。

优点与创新
1.创新性框架：提出了一个结合大型语言模型（LLMs）和遗传算法（GAs）的新框架，用于加速酶设计。
2.数据集处理：使用了来自BRENDA和UniProtKB数据库的广泛数据集，经过清洗和标准化，确保了数据集的多样性和代表性。
3.突变生成策略：采用了基于ESM-2模型的突变生成策略，并通过Wasserstein距离评估了不同突变策略的效率，证明了LLMs策略在序列变异中的优越性。
4.多目标优化：同时优化了酶的可行性和催化效率（Kcat值），并在测试集中实现了100%的Kcat值提升。
5.分子动力学验证：通过分子动力学（MD）模拟验证了优化后酶的结构稳定性，确保突变不会显著改变蛋白质的结构。
6.模块化设计：框架设计高度模块化，可以集成多种性能指标进行酶性能的综合优化。
7.广泛应用：研究展示了该方法在不同酶类别和反应类型中的广泛应用潜力。

记录AI蛋白质设计在诺奖背后的人和事




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