什么是HER2基因？变异形式？HER2在不同肿瘤中的表达如何？不同HER2 变异、不同瘤种 HER2检测有哪些方法？如何判定？

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作为乳腺癌的经典肿瘤标志物，HER2在乳腺癌的生存预后和治疗决策中起着决定性作用。近年来，HER2在多种其他恶性肿瘤中的作用逐渐凸显，如胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等，临床应用也日益广泛。
壹、HER2 基因
HER2为人类表皮生长因子受体 2（Human epidermal growth factor receptor 2），是一种由 ERBB2 基因编码的酪氨酸激酶受体膜糖蛋白，由胞外配体结构域（ECD）、跨膜结构域（TM）和胞内酪氨酸激酶结构域（TKD）三部分组成，此基因位于人类17号染色体长臂（17q12），属于一种原癌基因，参与调节细胞生长、增殖、凋亡、分化等。正常情况下HER2低表达或不表达。当正常细胞中的HER2基因发生突变（过表达、扩增、突变）时，可异常激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的生长、增殖、激活、侵袭和转移。
据了解，1982年，RobertWeinberg团队从小鼠神经母细胞瘤中分离出一种癌基因，并将其命名为“neu基因”。1985年，ArthurLevinson团队在人类基因组DNA文库中发现了neu的人类同源基因，该基因与另一种人类表皮生长因子受体基因HER一致。为了区分，研究小组将新发现的基因重新命名为HER2。
贰、HER2 变异形式
HER2突变主要包括HER2蛋白过度表达、基因扩增和突变。HER2基因扩增常常导致蛋白质过度表达；HER2突变包括插入、缺失、点突变等，如HER2外显子20插入突变。通常，HER2基因扩增和HER2突变是相互排斥的。
叁、HER2在不同肿瘤类型中的表达
HER2在正常组织中低表达或无表达，但在多种恶性肿瘤中异常高表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、膀胱癌等。过表达在乳腺癌、胃癌和胆管癌中较高，约占20%，而在肺癌和结直肠癌中相对较少，分别占2.5%和5%。通常HER2高表达意味着预后不良。



HER2 扩增、过表达、突变在不同肿瘤中出现的频率

肆、HER2表达分类
传统的HER2分类仅分为HER2阳性和阴性。随着新型抗体偶联物（ADC）曲妥珠单抗（T-DXd、DS-8201）在DESTINY-Breast04研究中的优异疗效[7]，HER2低表达能否成为乳腺癌新的分子分类逐渐成为热点话题。
但对于HER2低表达是否可以作为独立的分子亚型，专家们仍存在不同意见。国内外诸多指南和共识均不支持HER2低表达乳腺癌作为新的分子病理亚型；而“HER2低表达”目前仅限于乳腺癌，其在其他肿瘤类型中的意义还需要进一步研究和探索。
伍、不同HER2 变异、不同瘤种 HER2检测方法
不同HER2 变异检测方法
不同的HER2变异检测方法有所不同。目前，免疫组化（IHC）是检测HER2蛋白过表达的“金标准”，荧光原位杂交（FISH）是检测HER2基因扩增的“金标准”。二代测序（NGS）、桑格测序、实时荧光定量PCR等主要用于HER2突变检测。NGS技术不仅可以检测几乎所有HER2突变类型，还可以检测HER2基因扩增，并可以同时检测多个其他基因。目前用于HER2突变检测。现已广泛应用于临床。

不同瘤种 HER2 检测
目前，NCCN 指南和 CSCO 指南明确推荐应进行 HER2 检测的瘤种包括：乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、结直肠癌、胆道恶性肿瘤、食管腺癌、唾液腺癌、非小细胞肺癌等。
1
HER2 与胃癌
HER2是临床治疗胃癌（包括胃食管连接部腺癌）的重要靶点，HER2阳性胃癌患者可能受益于抗HER2治疗。《中国胃癌活检标本HER2检测专家共识（2023年版）》指出，在所有经病理诊断确诊的胃腺癌病例中，有必要对胃活检标本进行HER2检测。胃癌活检标本通常首先进行IHC检测，因为HER2表达低的患者可能受益于新型抗体偶联药物(ADC)治疗。报告结果时，应明确具体的IHC评分，包括1和0，需要区分。
2024 年《CSCO 胃癌诊疗指南》推荐的 HER2 检测流程与上述类似，IHC 2+ 时需结合 ISH 结果共同判断。



《CSCO 胃癌指南推荐》HER2 检测流程

2
HER2 与尿路上皮癌
HER2的高表达通常与尿路上皮癌的不良预后相关，但尿路上皮癌患者从单克隆抗体和小分子抗HER2靶向治疗中获益有限，而抗HER2ADC药物对于HER2过表达的尿路上皮更有效。它在癌症治疗中显示出显着的临床疗效。因此，我国制定了首个针对ADC药物的尿路上皮癌HER2检测临床病理专家共识，《尿路上皮癌人表皮生长因子受体2检测临床病理专家共识》
《共识》建议对所有局部晚期或转移性尿路上皮癌患者常规进行HER2蛋白表达检测，同时也建议对所有术后病理诊断为肌层浸润性尿路上皮癌（≥pT2期）的患者进行常规HER2蛋白表达检测。HER2蛋白表达检测可用于指导抗HER2ADC药物的治疗决策。
3
HER2 与乳腺癌
2024年CSCO乳腺癌诊治指南建议所有原发性浸润性乳腺癌均应进行HER2检测。对于复发转移性乳腺癌患者，应尽可能重新检测HER2，明确转移灶的HER2状态；对于多灶性/多中心浸润性乳腺癌，建议评估每个肿瘤病灶的HER2状态，特别是当存在不同的组织学类型和分级时。
4
HER2 与结直肠癌
在结直肠癌中，HER2扩增/过度表达的总体发生率约为5%，并且与KRAS、NRAS和BRAF突变相互排斥。《中国结直肠癌分子标志物临床检测专家共识》建议对标准治疗失败的转移性结直肠癌患者进行HER2扩增/过表达检测。
5
HER2 与非小细胞肺癌
HER2突变NSCLC被认为是一种独特的分子亚型，其预后往往较差，并且还与EGFR-TKI耐药相关。《中国非小细胞肺癌HER2基因变异临床诊治实践专家共识》指出，对于III、IV期肺腺癌或肺鳞癌患者，无论是否患有有轻微吸烟史，尤其是女性患者，建议进行HER2突变检测。同时，强烈建议EGFR-TKI耐药患者进行HER2扩增检测。
HER2蛋白表达检测可采用IHC技术，HER2扩增检测可采用NGS和FISH技术，HER2突变检测优先采用NGS技术，NGS不及时，HER2突变检测可采用其他技术（ARMS-PCR、ddPCR和Sanger测序）。

陆、判定标准
胃癌 HER2 免疫组织化学染色判读和评分标准


IHC评分为2+者，需进一步解读ISH结果：若HER2信号总数与CEP17信号总数之比≥2.2，则判断为扩增，即ISH阳性；当多个信号连接成簇或HER-2与CEP17信号的比值>20时，无需计算比值，判断为ISH阳性；若HER2信号总数与CEP17信号总数的比值<1.8，则判断为无扩增，即ISH阴性；如果比例为1.8至2.2，为保证检测结果的准确性，多计数20个细胞可能会由另一位医生进行计数。如果比值≥2.0，则判断为放大。如果比值<2.0，则判定没有扩增。
尿路上皮癌 HER2 蛋白表达 IHC 染色判读和评分标准


对于 IHC 2+ 或检测结果有争议的患者仍然可以采用 FISH 检测进一步明确 HER2 基因扩增情况。判读标准参照乳腺癌检测指南的判读标准，略有修改
尿路上皮癌 HER2 基因扩增 FISH 检测判读标准


CSCO 推荐的乳腺癌 HER2 具体判读方法


对于 IHC 2+ 的患者，应进一步通过 ISH 方法进行 HER2 基因状态检测。
乳腺癌 HER2 IHC 2+、ISH 双探针检测结果判读标准


但 2024 v2 NCCN 乳腺癌指南关于 HER2 检测的推荐中，仍根据 IHC 和 ISH 将乳腺癌分为 HER2 阳性、HER2 阴性。
2022 年《中国 HER2 低表达乳腺癌临床诊疗共识》提出，HER2 低表达有望成为新的乳腺癌治疗类型，但尚不认为 HER2 低表达乳腺癌为新的病理分子亚型。

非小细胞肺癌 HER2 免疫组织化学检测判读标准


非小细胞肺癌 HER2 双探针原位杂交检测判读标准


结直肠癌HER2的检测方法和判断标准均来自于临床研究方案，尚未建立经权威机构认证为伴随诊断的检测流程和解释标准。目前，结直肠癌HER2过表达的判断标准主要参考HERACLES研究，该研究以IHC和FISH为标准方法来评估HER2过表达和基因扩增。HER2免疫组化结果疑似阳性的患者应进行FISH检测，以进一步明确HER2基因状态；FISH检测HER2基因扩增阳性的标准是≥50%的肿瘤细胞中HER2/CEP17比值≥2.0，其余均为阴性。

柒、靶向 HER2 的药物
抗 HER2 靶向药物主要分为三大类：大分子单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和 ADC。
1
大分子单克隆抗体
曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、马吉妥昔单抗、双特异性抗体泽尼达妥单抗（zanidatamab）
2
小分子酪氨酸激酶抑制剂
选择性 HER2-TKI 如吡咯替尼、拉帕替尼等，非选择性 HER2-TKI 如阿法替尼、达可替尼、奈拉替尼等
3
抗体偶联类药物
主要包括恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗（RC48）等。
温馨提示：上述信息为综合整理，不能代表患者最终决策的唯一依据，仅供参考。具体的请谨遵医嘱！

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