年末盘点｜2024年度分子生物学技术创新进展

千姿百态

2024年已接近尾声，在这一年内分子生物学的工具也有创新，除去获得诺奖的项目以外，老司机编辑部也统计了一些其它创新技术，或将在未来实现实验方法与数据分析上的飞跃，便捷广大生物学生的实验操作，也能反向革新设计思路，对手中的实验与未来研究规划产生正面影响。现在一起来简单阅读总结，快同学一步掌握前沿信息。




AlphaFold 3

Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3

• 链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07487-w
  
• 标题：使用AlphaFold 3准确预测生物分子相互作用的结构
  
• 导读：AlphaFold已在今年因对蛋白质结构的预测功能获得诺贝尔化学奖，其革命性的应用潜力已获得学界广泛认可。在今年，AlphaFold又陆续推出了第三代版本，预测建模的广谱性与精确度前所未有，不仅能预测蛋白质分子，更包括了其它几乎所有分子复合物，如小分子配体、核酸、残基等，以及它们如何与蛋白质相互作用。
  

而在今年11月11日，DeepMind宣布：其最新版AI蛋白质结构预测工具AlphaFold3正式开源，现在学者可以下载底层代码并应用于非商业领域。




David Baker：AI从头设计蛋白质

De novo design of allosterically switchable protein assemblies
How to design a protein that can be switched on and off

• 链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07813-2
  
• 链接：https://www.nature.com/articles/d41586-024-02242-7
  
• 标题：从头设计根据变构自我组装调节的蛋白
  
• 导读：蛋白质设计先驱David Baker今年与AlphaFold一同分享诺贝尔奖，且今年发了多篇相关论文，其中最为引人注目且已推进应用的则是这篇使用AI进行蛋白质从头设计（de novo design），具有变构调节功能，并据此提出“抗体笼”的设想用于设计药物递送载体。
  

点击编辑

Click editing enables programmable genome writing using DNA polymerases and HUH endonucleases

• 链接：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02324-x
  
• 标题：点击编辑：支持使用DNA聚合酶和HUH核酸内切酶进行可编程基因组写入
  
• 导读：在革新CRISPR编辑技术的基础上陆续诞生了下一代基因编辑技术，包括已被证实可行的碱基编辑与先导编辑，但依然具有其缺憾。在此，哈佛团队开发了名为点击编辑（Click editing，CE）的新型基因编辑技术，结合DNA聚合酶、HUH核酸内切酶与RNA引导的Cas9切口酶（nCas9）进行可编程的精确基因组工程，精确编辑效率高达~30%。对下一代基因编辑技术的开发具有深刻影响力。
  

基于CRISPR-dCas9的生物计算机

A digital CRISPR-dCas9-based gene remodeling biocomputer programmed by dietary compounds in mammals

• 链接：https://www.cell.com/cell-systems/fulltext/S2405-4712%2824%2900266-7
  
• 标题：由哺乳动物膳食化合物编程的基于CRISPR-dCas9的数字基因重塑生物计算机
  
• 导读：这项研究一大技术亮点是将CRISPR基因编辑技术与逻辑运算创新性地结合在一起，构建了新型生物计算机，突破过往生物计算领域对内源基因运算力的不足，实现了对体内外基因的条件性、内源性转录精确调控。
  

直接编辑T与C的碱基编辑器

Development of deaminase-free T-to-S base editor and C-to-G base editor by engineered human uracil DNA glycosylase

• 链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-49343-5
  
• 标题：基于工程化人尿嘧啶 DNA 糖基化酶开发无脱氨酶的 T-to-S 碱基编辑器与 C-to-G 碱基编辑器
  
• 导读：此文开发的两种碱基编辑器分别可以直接编辑胸腺嘧啶与胞嘧啶，突破了现有两类DNA碱基编辑器因T不含氨基而无法通过脱氨基的方式对其进行碱基转换的局限，拓宽了碱基编辑器的靶向范围。
  

基因编辑脱靶检测技术

Tracking-seq reveals the heterogeneity of off-target effects in CRISPR–Cas9-mediated genome editing

• 链接：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02307-y
  
• 标题：Tracking-seq揭示了CRISPR-Cas9介导的基因组编辑中脱靶效应的异质性
  
• 导读：随着各种基因编辑技术层出不穷，随之而来的脱靶效应也成为了极大的风险挑战。在此清华团队推出了一项名为Tracking-seq的新型脱靶效应检测技术，可检测不同编辑技术和不同细胞类型之间脱靶效应的异质性。只需较低细胞起始量，即可在原位鉴定体外、离体和体内基因组编辑中进行高灵敏度的脱靶效应检测。
  

活细胞DNA成像新工具

CRISPR-array-mediated imaging of non-repetitive and multiplex genomic loci in living cells

• 链接：https://www.nature.com/articles/s41592-024-02333-3
  
• 标题：CRISPR阵列介导的活细胞中非重复多基因组位点成像
  
• 导读：基因组位点的动态成像对于了解调控功能具有关键作用，而现有方法对尤其是非重复DNA效果有限。中科院团队基于CRISPR-dCas12a系统构建了可用于非重复序列DNA活细胞成像的CRISPRdelight系统，具有质粒构建成本低、周期短、可表达gRNA数量多、标记系统组成更简洁等多方面优点，有望推动DNA位点与动力学特征研究。
  

高通量单细胞染色质构象捕获技术：Droplet Hi-C

Droplet Hi-C enables scalable, single-cell profiling of chromatin architecture in heterogeneous tissues

• 链接：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02447-1
  
• 标题：Droplet Hi-C可实现对异质组织中的染色质结构进行可扩展的单细胞分析
  
• 导读：现有的单细胞染色质构象捕获及其衍生的Hi-C技术受通量与成本限制依然有局限性，于是在此基础上开发了基于商业化单细胞高通量微流控平台（10x Genomics）的Droplet Hi-C技术，允许对单细胞中的染色质结构与转录组进行联合分析，且能解决异质组织染色质分析中的关键差距，有望成为一项具有潜力的科研工具。
  

Precious2GPT：真实世界数据模拟

Precious2GPT: the combination of multiomics pretrained transformer and conditional diffusion for artificial multi-omics multi-species multi-tissue sample generation

• 链接：https://www.nature.com/articles/s41514-024-00163-3
  
• 标题：Precious2GPT：多组学预训练转换器与条件扩散的组合，可用于人工多组学多物种多组织样本生成
  
• 导读：采用混合方法构建的工具Precious2GPT可通过模拟真实世界条件辅助生物机制和衰老过程研究，基于转录组学和甲基化数据以及元数据训练而成。在合成数据生成上颇具潜力，在使用生成数据进行年龄预测的准确性方面也优于其他模型。在继续进行功能扩展后或将成为一项有效的生物信息学工具。
  

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