ELISA系列 | LYVE-1：区分血管和淋巴管的常用标志物

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LYVE-1(Lymphatic Vessel Endothelial Receptor-1)，淋巴管内皮受体-1 是白细胞受体CD44的近亲，是淋巴管内皮细胞透明质酸（HA）的主要受体，是区分血管和淋巴管的常用标志物。是树突状细胞的淋巴对接受体，选择性地与它们的表面HA糖萼结合，调节外周淋巴管的进入和向下游淋巴结的迁移，从而激活免疫。此外，LYVE-1介导巨噬细胞的转运；也被HA包裹的A型链球菌用于淋巴侵袭和宿主传播；LYVE-1与HA及其降解产物的相互作用也可以激活内皮细胞内信号通路，以促进内皮细胞连接收缩和淋巴管内皮细胞增殖。LYVE-1·HA轴可以作为靶点来阻断炎症或组织移植排斥反应，或加强疫苗和药物的传递。

01 LYVE-1是HA包被白细胞的淋巴对接受体


LYVE-1主要局限于淋巴管内皮细胞，在管腔和基底外侧质膜表面呈点状分布，并在核周内质网衍生的细胞内室有不同程度的滞留。然而，该受体也在肝和脾窦血管内皮细胞、肺内皮细胞表达，偶尔存在于炎症和肿瘤组织中罕见的类似于具有内皮祖细胞潜能的所谓免疫调节M2样巨噬细胞亚群中。

LYVE-1表达于初始淋巴管独特的松散连接处，在白细胞进入时打开的叉指状内皮瓣尖端，其位置指示重要的生理功能。LYVE-1通过与DC表面排列的HA结合来介导迁移（图1）。LYVE-1更倾向于与大型多价HA蛋白复合物的相互作用，而不是游离HA链。



图1. LYVE-1·HA相互作用涉及淋巴管中DC的对接、进入和迁移 描绘了DC在初始淋巴管中进入和迁移的各个阶段，这些阶段是由内皮表面上的LYVE-1（红色线）和DC表面上的HA（深绿色线）之间的相互作用介导的。尽管图像描绘了内皮连接处通过细胞旁途径进入，但也有可能通过跨细胞途径进入。B中插图显示了荧光染料标记的小鼠bmDC（CMFDA，绿色）的共焦显微图像，在其粘附到体外培养的原代mLEC单层后，在迁移之前部分被LYVE-1传代杯（厚红色衬里）包裹。树突状细胞上潜在的粘附分子，如β2整合素（黄色符号）最初被HA掩盖，被认为是在糖萼重新分布或部分转换后出现的（图C和图D）。

表面HA糖萼和LYVE-1之间的相互作用对于成熟BMDC粘附到淋巴管内皮细胞和随后的转归至关重要。透明质酸介导的DC粘附于内皮细胞，在接触点触发了LYVE-1排列的环状结构的形成，这些富含LYVE-1的实体逐渐包围DCs，并最终将其包裹。相对较弱的LYVE-1·HA相互作用可能因此产生低摩擦、滑动或“蜗牛粘液”样界面，允许DC沿着表面迁移，通过变形虫运动寻找入口点的内皮细胞。

除了其对DC迁移的重要性外，越来越多的证据表明，淋巴中的LYVE-1·HA轴也介导了巨噬细胞在淋巴中的运动。

LYVE-1·HA轴可以被微生物病原体利用，特别是HA包裹的A组溶血性化脓链球菌引起人类扁桃体炎。

02 LYVE-1·HA轴在淋巴管生成中的作用

淋巴管生成过程受多种生长因子（VEGF、A、C和D）、成纤维细胞生长因子（FGF-2）和血管生成素家族（Ang1/2）及其内皮信号转导受体VEGFR2/3和Neuropilins、FGFRs和TIE-1/2的复杂控制。然而有趣的是，这个过程也被降解的HA片段激活，HA片段作为促炎症的危险信号（也称为DAMPs；损伤相关的分子模式）。最近的研究表明，LYVE-1是介导HA片段效应的受体。

低分子量HA具有促炎症、促血管生成作用，而高分子量HA通常具有抗炎、免疫抑制作用。不同的LYVE-1交联究竟如何改变下游信号传导的模式还不清楚。

03 LYVE-1，不仅仅是HA受体

虽然LYVE-1的主要功能是HA受体，但许多报告表明这可能不是其唯一的功能，并且该分子可以结合更多的配体。最值得注意的是，Huang及其同事提出LYVE-1是生长因子（包括PDGF和VEGF）c末端基本区域的高亲和力受体。

LYVE-1具有隔离生长因子的能力。LYVE-1作为生长因子共受体的概念在解释其与酪氨酸激酶连接受体的明显关联，以及这些激酶在LYVE-1下游信号传导中的协同作用方面很有吸引力。人们热切期待着这一有趣领域的进一步发展。

迄今为止，几乎所有关于LYVE-1的研究都局限于皮肤和真皮，我们只能预测它在其他突出的淋巴床中的作用，包括肠道、大脑和中枢神经系统。事实上，即使在真皮淋巴管中，也只有LYVE-1在介导血管进入中的特殊功能已经被证实。重要的是，LYVE-1在淋巴管内皮细胞的两个膜表面均有表达，因此也可能介导白细胞在初始淋巴管内爬行。同样，由于受体在下游淋巴结，特别是皮质和髓质窦中高水平表达，它也可能促进迁移性T细胞进入副皮质和/或在传出淋巴中出口。除了淋巴管，在非淋巴组织中，例如肝脏和脾脏血管窦中，目前尚不清楚LYVE-1在起什么作用。LYVE-1在炎症组织M2样组织巨噬细胞中的作用是什么？LYVE-1介导淋巴中记忆或调节性T细胞亚群的运输吗？在这些不同的细胞类型中，哪些生长因子或其他配体与LYVE-1结合？这种结合完成了什么功能？最后，LYVE-1·HA轴有可能成为治疗干预的新靶点。由于淋巴管与炎症的发展密切相关，淋巴运输对免疫启动非常重要，因此原则上，这种靶向性可用于在任何适当的疾病背景下阻断不想要的免疫或相关的炎症反应。
本文主要摘自：

Jackson DG. Hyaluronan in the lymphatics: The key role of the hyaluronan receptor LYVE-1 in leucocyte trafficking. Matrix Biol. 2019 May;78-79:219-235.

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