《Nano Res.》综述：用于免疫治疗的水凝胶递送系统

虎威将军

免疫疗法显著改变了治疗癌症的方式，自1986到2022年，FDA批准的用于癌症治疗的各种免疫治疗方式总结在图1中。但不良副作用（如自身免疫和炎症）以及不一致的临床结果仍然是一项重大挑战。提高各种免疫治疗试剂的反应率对于提高整体疗效和减少不良副作用至关重要。为了应对这一挑战，人们探索了跨学科方法，将免疫疗法融入水凝胶中，从而实现对目标组织的精细控制递送。



图1 1986年至2022年FDA批准的癌症免疫疗法路线图

基于此，来自美国威斯康星大学麦迪逊分校的Seungpyo Hong团队在此综述重点介绍了基于水凝胶的递送系统在癌症免疫治疗中的应用的最新进展及其进一步提高治疗反应率的潜力（图2）。作者还探讨了未来发展方向，并讨论了开发用于下一代免疫疗法的创新水凝胶的现有挑战。

相关研究成果以“Innovative hydrogel-based delivery systems for immunotherapy: A review of pre-clinical progress”为题于2024年9月12日发表在《Nano Research》上。  



图2 癌症免疫治疗中使用的水凝胶的概览图

1.水凝胶的设计和制造
水凝胶在癌症免疫治疗中的有效性在很大程度上受其制造方法的影响。常用的制造技术，如原位凝胶化、冷冻干燥、静电纺丝、微图案化和生物打印，各有其独特的优势和局限性（图3），同时作者在表1中进一步总结了这些水凝胶制造技术。  



图3 制备水凝胶的不同制造方法

表1 水凝胶的制造方法总结以及每种方法的优缺点



2.基于水凝胶的癌症免疫治疗方法
在传统的癌症治疗中，重点是将细胞毒性药物直接靶向递送至癌细胞。相比之下，免疫疗法专注于激活肿瘤微环境(TME)或次级淋巴组织内的免疫细胞，以有效靶向和消除恶性细胞。在此框架内，如前文所述，水凝胶已成为局部递送免疫调节剂的合适工具。这种方法不仅可以最大限度地减少全身免疫相关不良反应，还可以减少治疗给药的频率。  
水凝胶提供了几种独特的机会来增强癌症免疫疗法的疗效。首先，水凝胶具有高密度的功能基团，可有效装载和控制释放治疗剂，包括抗原和免疫原性佐剂。其次，高度水合的水凝胶创造了一个生理环境，可增强药物输送和生物相容性。第三，水凝胶可以直接注射到肿瘤中，刺激肿瘤特异性免疫。它们的快速相变或原位凝胶化使靶向输送成为可能，同时最大程度地减少手术创伤。第四，水凝胶的简便合成和成本效益增强了其对癌症免疫治疗的适用性。这些特性使水凝胶成为推进癌症免疫治疗的多功能有效平台。因此，作者在下文回顾了各种免疫治疗剂的水凝胶输送系统，包括ICI（图4）、淋巴细胞活化细胞因子、联合疗法（图5）、T细胞受体(TCR)工程化T细胞、抗体和癌症疫苗（图6），并讨论了水凝胶如何解决每种系统的潜在局限性。



图4 ICI可通过水凝胶输送的治疗方式  



图5 联合免疫疗法  



图6 癌症疫苗的应用示例

3.自组装肽水凝胶作为新兴平台
作者在本节专门介绍了自组装肽(SAP)，这是一种用于癌症免疫治疗的新兴水凝胶。与传统的肽类免疫疗法相比，SAP因其结构和功能的适应性而具有先进的多功能性。SAP可以递送抗原、佐剂或其他免疫调节剂。基于SAP的水凝胶通过疏水或电荷相互作用利用受控肽呈递和自组装，通过减少脱靶效应来提高免疫疗法的有效性和特异性。使用多结构域肽的SAP水凝胶已被开发用于递送环状二核苷酸(CDN)和干扰素基因刺激物(STING)激动剂，后者是目前正在临床试验中的STING通路的关键激活剂。这些基于SAP的系统通过改善肿瘤内滞留和细胞内递送来增强CDN的释放和抗肿瘤功效（图7）。



图7 SAP水凝胶用于癌症治疗

同时，一系列用于癌症免疫治疗的其他水凝胶系统作者也进行了总结（表2）。

表2 用于癌症免疫治疗的新型水凝胶列表   



4.结论和展望
基于水凝胶的递送系统在免疫疗法中显示出巨大的潜力，这些系统能够控制和局部释放封装的治疗剂，通过减少免疫相关不良事件来实现高治疗指数。此外，水凝胶可以整合多种治疗方式，包括化疗和免疫治疗剂以及细胞疗法，从而提高疗效。

尽管水凝胶免疫疗法有诸多优点，但它在临床转化和制造方面仍面临一些挑战。水凝胶通常被归类为医疗器械和生物制剂，其监管环境导致FDA批准成本高昂且延误，阻碍了其临床开发和商业化。目前的制造方法往往不符合良好生产规范(GMP)标准。此外，批次间一致性对于安全性、监管批准和大规模生产至关重要。原位成型水凝胶，尤其是患者使用时，需要严格评估其可靠性和安全性。最后，临床医生和材料科学家之间的有效合作将是更好地了解临床需求以及如何设计和制造水凝胶以满足这一需求的关键。
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