莫努匹韦(2801)治疗18例猫传腹：病例研究

青草

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/jvim.16832  
引言
猫传染性腹膜炎（FIP）是一种主要侵袭家猫的病毒性传染病，其根源在于猫冠状病毒（FCoV）感染所触发的异常免疫反应。FCoV广泛分布于环境中，特别是在繁殖和救助猫舍中更为普遍，尽管它通常不会引起明显的临床症状或仅导致轻微不适。在多猫共处的环境中，FCoV通过粪口途径的传播尤为频繁，这使得暴露于该病毒的猫罹患FIP的风险显著增加，发病率高达14%。FIP根据临床表现可分为渗出型和非渗出型两种类型。在特异性抗病毒疗法问世之前，FIP的病死率居高不下，大多数受影响的猫在临床症状显现后的数周至数月内不幸离世。

核苷类似物，如瑞德西韦（GS-5734）及其活性代谢产物GS-441524，能够抑制病毒RNA的合成，并对导致猫传染性腹膜炎（FIP）的猫冠状病毒（FCoV）表现出高度抗病毒活性。

莫努匹韦，作为一种可口服的核苷抗病毒前体药物，自2021年起在日本被正式批准用于治疗由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的冠状病毒病（COVID-19）。尽管已有研究探索了莫努匹韦在猫体内的疗效与安全性，但针对猫传染性腹膜炎（FIP）这一特定疾病在猫群中的使用，目前尚缺乏充分的临床数据支持。鉴于FIP治疗手段的局限性，我们决定向本诊所的客户提供莫努匹韦作为治疗选项，并特别制作了小型片剂，以便于幼猫给药。本文旨在汇报我们诊所首批18例FIP猫接受莫努匹韦治疗后的初步观察结果。

材料和方法
猫咪样本

本病例系列汇集了2022年1月以来，在日本樱市你我动物诊所确诊的猫传染性腹膜炎（FIP）病例，所有病例均获宠物主人知情同意。FIP诊断依据包括临床症状（如食欲下降、腹部淋巴结肿大等）及实验室检查（贫血、高球蛋白血症、A/G比率异常、α1AG水平升高等）。确诊基于特定样本（腹水、胸腔积液、FNA获取的化脓性肉芽肿组织或全血）中猫冠状病毒（FCoV）RNA的RT-PCR检测结果。检测分别在IDEXX实验室（使用罗氏LightCycler 480 System II）和日本犬类实验室（采用Bio-Rad CFX Connect平台）进行，确保了诊断的精准性。

通过超声引导下的腹腔或胸腔穿刺术，分别采集1毫升腹水或胸腔积液样本，评估总核细胞数、蛋白质含量、A/G比率，并进行细胞学检查。同时，采集1毫升全血样本，置于EDTA抗凝管中送检。

药物制剂
在你我动物诊所，我们自制了含20毫克莫努匹韦的片剂。从20粒200毫克MOVFOR（印度海得拉巴HETERO生产，批号HH2201001）胶囊中提取莫努匹韦粉末，与日本东京松吉的研钵和杵混合微晶纤维素（日本高崎NICHIGA），制成12克粉末混合物。注意，产品名在2023年9月1日后在线发布时已更正为MOVFOR。随后，用中国通用压片机压制出约200片6毫米宽、带割线的片剂，便于使用。

治疗
当临床表现强烈提示FIP或PCR确认FCoV RNA阳性时，即开始莫努匹韦治疗，首日记为治疗起点。剂量安排如下：

• 渗出型FIP猫，20 mg/kg/d，分为每日两次，每次10 mg/kg；
  
• 非渗出型及化脓性肉芽肿病变猫，增至30 mg/kg/d，分为每日两次，每次15 mg/kg；
  
• 神经或眼部症状FIP猫，则采用40 mg/kg/d，同样分为每日两次，每次20 mg/kg。
  

剂量调整视临床反应及不良反应而定。此方案融合了网络动物剂量估算与成人COVID-19治疗标准（每12小时800毫克，相当于60-80公斤成人每次每公斤10-13.3毫克）。鉴于猫药代动力学资料不足，我们假设猫的药物代谢与人类相近，据此设定剂量。

建议宠物主人每日两次给药，间隔12小时，确保疗效。基于GS-441524研究，设定84天标准治疗周期。

测量值
我们要求宠物主人每日详细记录宠物的体重、体温、活动状态、食欲以及排便与排尿情况，并在治疗的第1周、第2周、第6周及第10周时，带宠物回诊所复诊。每次复诊时，将进行一系列实验室检查，包括但不限于红细胞与白细胞计数、血红蛋白水平、血细胞比容（HCT）、α1-酸性糖蛋白（α1AG）、总蛋白、白蛋白、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆红素、肌酐、血尿素氮（BUN）以及关键的白蛋白与球蛋白（A/G）比率检测。所有样本均会在诊所内，利用先进的Catalyst One化学分析仪和ProCyte One血液学分析仪（均来自美国缅因州韦斯特布鲁克的IDEXX实验室）进行精准分析。其中，A/G比率将通过全血血浆或直接分级蛋白样本进行测定。

此外，为全面评估治疗效果及宠物健康状况，我们还将使用Prosound α7超声设备（日本Aloka制造），在治疗初期及治疗后的第2周、第6周和第10周，对每只猫的腹部及胸部进行详尽的超声检查，特别关注心功能评估，包括缩短分数的测量、左心房与主动脉直径比的评估以及瓣膜反流情况的检查。

治疗期间，任何异常的实验室检查值或健康事件均被视为不良事件，我们将据此评估并决定继续或终止治疗。

统计分析
本病例系列研究以描述性统计为主，未涉及其他复杂统计计算。

伦理
所有宠物主人在治疗前均签署书面知情同意书，莫努匹韦的实验性应用已获机构动物研究审查委员会批准。

结果
疾病及治疗特征
截至2022年8月4日，18只猫完成治疗并纳入报告，详情见表1及表S1。它们中位年龄6.5个月，年龄范围跨度至3至93个月。所有猫均显示低A/G比率，16只猫食欲减退，14只猫轻至中度贫血。疾病类型上，13只为渗出型FIP，5只为非渗出型。治疗前，3只猫出现FIP神经或眼部症状（#8癫痫/神经症状，#10姿势反射减弱，#18瞳孔反射减慢）。除#8和#15外，其余均在门诊治疗，#8因黄疸住院3天。

#15号猫在治疗初期因贫血黄疸住院五天，期间伴胆红素升高及ALT活性增加。治疗期间接受莫努匹韦与林格氏液治疗，并口服10-15毫克的熊去氧胆酸降胆红素。检查显示无血管内溶血，血涂片排除嗜血支原体感染。

负责的临床医生鉴于#1号猫的具体情况，决定将其治疗周期延长至99天。在治疗第8天，该猫出现意识障碍，随后立即将治疗剂量提升至40 mg/kg。该症状在第15天第得到了明显缓解并消失。然而，尽管症状有所改善，但通过分级蛋白样本检测得出的A/G比率并未恢复至正常范围。在治疗进行到第99天时，虽然A/G比率仍低于参考标准（0.6），但鉴于#1号猫未再表现出任何临床上的进展或恶化迹象，临床医生决定终止治疗。

表1 本病例系列中猫的基线特征。

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患有FIP 的猫(n = 18)
发病年龄，月，中位数（范围）	6.5 (3-93)
品种, n (%)
家养混血品种	9 (50.0)
异国短毛猫	2 (11.1)
英国短毛猫	2 (11.1)
其它	5 (27.8)
性别, n (%)
未绝育公猫/已绝育公猫	4 (22.2)/7 (38.9)
未绝育母猫/已绝育母猫	2 (11.1)/2 (11.1)
体重，千克，平均值（标准差）	2.72 (0.77)
从发病到治疗的时间，天数，中位数（范围）	16.5 (2-49)
渗出型, n (%)	13 (72.2)
腹部化脓性肉芽肿病变，n（%）	5 (27.8)
FIP的神经症状, n (%)	2 (11.1)
FIP的眼部症状, n (%)	1 (5.6)
体温，℃，平均值（标准差）	39.3 (0.9)
血细胞比容，%，平均值（标准差）	27.3 (8.1)
白蛋白/球蛋白比值，平均值（标准差）	0.35 (0.10)
样本类型
腹水	11 (61.1)
胸腔积液	1 (5.6)
化脓性肉芽肿病变的细针穿刺活检	2 (11.1)
全血	3 (16.7)
无	1 (5.6)

缩写词：FIP，猫传染性腹膜炎；FNA，细针穿刺活检。
a. 根据主人报告的疾病症状首次出现的时间。

成果
14只猫临床反应极为迅速，其治疗详情见表S2和S3。这些猫在首次治疗后2-3天内，发热消退、食欲恢复，即使是重症猫的症状也明显缓解。#8、#17、#18号猫直径≥2厘米的化脓性肉芽肿病变得到有效控制，超声显示缩小或消失。此外，#4号猫贫血及低A/G、#14号猫胸腔积液、#15号猫肾脏肿大均改善，实验室指标恢复正常。

其中，3只猫在治疗前有FIP神经症状，#12号猫第7天突发癫痫，针对此情况，我们将剂量增至40 mg/kg。另#7号猫出现瞳孔不等大的情况，疑似葡萄膜炎，故第15天起，该猫及所有出现FIP神经或眼部症状的猫均 被调整至40 mg/kg的莫努匹韦剂量进行治疗。幸运的是，所有相关症状均在随后的15天内得到了有效解决。







安全性
在四只猫中，我们检测到丙氨酸转氨酶（ALT）活性超出正常范围，具体数值为：#8号猫在第37天达到286 U/L，#9号猫在第9天为283 U/L，#10号猫在第7天为154 U/L，以及#17号猫在第9天为117 U/L。

其中三只猫（#9、#10、#17）在治疗的第7至9天出现了ALT的早期升高，但均未接受额外治疗即自行恢复正常。而#8号猫则在第37天因黄疸症状住院治疗了三天。此外，在整个莫努匹韦治疗期间，我们并未观察到这些猫出现尿素氮或肌酐浓度的异常变化。

讨论
莫努匹韦治疗疑似FIP猫的病例中，18只猫中有14只病情成功缓解，至今仍保持缓解状态，最长随访时间达107天。4只猫出现肝脏不良反应：其中3只猫前7-9天ALT超标后自愈，#8号猫在第37天出现了黄疸症状，并因此住院治疗。

针对获批的人类莫努匹韦制剂——200毫克胶囊，由于需要根据动物的体重精确调整剂量，故我们创新制成小片剂，简化给药方式。此设计避免猫排斥粉末或水溶液，且便于主人操作，提升治疗便捷性与接受度。

• 对于无神经/眼部症状的猫，推荐莫努匹韦治疗猫传染性腹膜炎的最低有效剂量为每12小时口服4.5毫克/千克体重。
  
• 而对于出现眼部或神经症状的猫，建议将剂量增加至每12小时口服12毫克/千克体重。
  
• 此外，还有其他推荐的剂量方案，如干/湿型猫传染性腹膜炎每24小时25毫克/千克，眼部症状猫传染性腹膜炎每24小时37.5毫克/千克，以及神经型猫传染性腹膜炎每24小时50毫克/千克。
  

鉴于这些剂量建议尚未在前瞻性对照研究中得到验证，本病例系列中的剂量设定是基于现有估计值、成人人类剂量标准以及作者的临床经验。

在本病例系列中，我们采用的剂量方案已展现出良好的有效性和安全性，有望为未来临床研究提供有价值的剂量参考↓

• 渗出型猫传染性腹膜炎猫每日两次，每次10毫克/千克。
  
• 非渗出型或伴有化脓性肉芽肿病变的猫传染性腹膜炎猫每日两次，每次15毫克/千克。
  
• 有神经或眼部症状的猫传染性腹膜炎猫每日两次，每次20毫克/千克。
  

研究期间，4只猫不幸离世，均为渗出型猫传染性腹膜炎。尽管部分存活猫的症状程度与死亡猫相当甚至更为严重，却无明确早期死亡预兆。3只家中亡故的猫因未尸检，死因不明。其中，有一只猫（#2）在第6天因呕吐药物后离世，提示或存吞咽困难问题。

在针对31例FIP患猫的GS-441524治疗试验中，有26只猫完成了至少12周的治疗周期，其中25只病情缓解。但在随后的3至84天内，有8只出现复发或疑似再感染的情况。本病例系列的随访时间相较于GS-441524的注射研究而言较短，但我们的猫群仍在持续接受随访，且更多FIP病例正在接受莫努匹韦（GS-441524的口服形式）治疗，期待长期疗效数据。

在GS-441524的注射研究中，主要不良事件为注射部位反应，影响了26只猫中的16只。由于本研究采用的是口服给药方式，因此未观察到任何注射部位反应。相反，本系列中最常见的不良事件是ALT（丙氨酸转氨酶）活性升高，这提示我们需长期随访评估肝脏反应。同时，为全面评估莫努匹韦安全性，还需扩大样本量。

莫努匹韦对SARS-CoV-2及RNA病毒有强活性，细胞培养中耐药性低。1433例COVID-19患者的3期试验显示，莫努匹韦口服治疗显著降低第29天住院率与死亡率。同时，耐药病毒株的出现及猫康复后的复发或再感染情况是评估其长远疗效的关键。

参与本研究的猫主均依序提供了知情同意，确保了纳入过程的公正性，从而大大降低了偏倚风险。不过，值得注意的是，本研究是在日本千叶县的单一医疗中心进行的，这可能会引入一定程度的选择偏倚。此外，本病例系列在FIP诊断上存在一定的局限性，即所有病例的诊断均基于推测，因为猫可能仅存在FCoV病毒血症而并未真正患上FIP。尽管RT-PCR技术在检测FNA样本中的FCoV RNA时展现出高灵敏度（90%）和高特异性（96%），但它并不构成FIP的确诊依据。在本研究中，我们通过将RT-PCR结果与临床症状、血清生化指标（尤其是低A/G比）综合分析，极大地增强了FIP诊断的可靠性。综上所述，本病例系列为莫努匹韦作为FIP的一种有效且耐受性良好的治疗手段提供了有力支持。

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