肿瘤 | 液态活检再下一城！FDA批准Guardant360 CDx做为Orserdu（艾拉司群）的伴随诊断试剂

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2月3日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Menarini公司的Orserdu（艾拉司群）作为二线治疗雌激素受体（ER）阳性HER2阴性晚期乳腺癌的药物，其中含有ESR1突变。
该机构批准了这种选择性雌激素受体降解剂（SERD），用于绝经后妇女和成年男子，这些人以前至少接受过一次内分泌治疗后病情有所进展。FDA还批准了Guardant Health公司的Guardant360 CDx，这是一种基于血液的ctDNA检测方法，用于识别符合治疗条件的ESR1突变患者。
FDA的决定是基于EMERALD试验的数据，在该试验中，以前接受过治疗的患者被随机分配到Orserdu或研究者选择的内分泌疗法中，包括氟维司群或芳香酶抑制剂。在这项研究中，478名患者中的228名在配体结合域有ESR1错义突变，这一点由Guardan360 CDx确定。
研究人员此前报告说，在EMERALD的所有患者中，Orserdu治疗的患者与对比组的患者相比，死亡或疾病进展的风险低30%。然而，Orserdu对ESR1突变患者的益处更大，与对照组相比，他们的死亡或疾病进展风险降低了45%。
在228名ESR1突变的患者中，使用Orserdu的中位无进展生存期为3.8个月，使用氟维司群或芳香酶抑制剂的中位无进展生存期为1.9个月。然而，在一项涉及250名没有ESR1突变的患者子集的探索性分析中，与对照组患者相比，Orserdu仅降低了14%的死亡或疾病进展风险。FDA在一份声明中说，这表明‘意向治疗人群的改善主要归因于在ESR1突变人群中看到的结果’。
在EMERALD中，服用欧赛杜的患者普遍出现肌肉骨骼疼痛、恶心和胆固醇增加，以及其他实验室异常情况。
对芳香酶抑制剂、SERD或选择性雌激素受体调节剂产生耐药性的患者通常是通过ESR1突变实现的。因此，ESR1突变作为一种预测性生物标志物，在识别ER靶向药物的最佳反应者方面日益受到关注，甚至可能为挽救在所有患者群体中失败的药物提供一种方法。
例如，在AMEERA-5试验中，赛诺菲的SERD amcenestrant未能改善ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者的无进展生存期，但在有ESR1突变的患者中显示出有利于amcenestrant的趋势。基于这一结果，赛诺菲停止了对阿姆西林的所有研究。同样，在acelERA试验中，罗氏的giredestrant在ER阳性HER2阴性的转移性乳腺癌患者中与医生选择的内分泌单药相比，没有达到无进展生存期的终点，但SERD在ESR1突变的肿瘤患者中表现更为强劲。罗氏公司正在继续研究该药物。
补充阅读：SABCS研究显示，ESR1突变检测可能对SERD的个性化治疗有参考价值
在2021年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发布的两项III期试验的结果可能有助于肿瘤学家确定哪些转移性乳腺癌患者将从选择性雌激素受体降解剂（或SERD）中获益最多。
其中一项研究，即III期EMERALD试验，显示Radius Health和Menarini集团的SERD 艾拉司群与标准护理相比，改善了先前治疗的雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性转移性乳腺癌的疗效。这些积极的结果支持总部位于波士顿的Radius公司计划为艾拉司群在这一适应症中申请监管批准。
另一项试验是III期PADA-1研究，比较了CDK4/6抑制剂palbociclib（辉瑞公司的Ibrance）加SERD氟维司群的组合与palbociclib加芳香化酶抑制剂作为ER阳性、HER2阴性转移性乳腺癌的一线疗法。这项研究还考虑了定期监测患者的ESR1突变以指导SERD治疗决策的临床效用。
在这两项试验中，研究人员根据患者的肿瘤中是否有ESR1突变来考虑患者的治疗获益。先前的研究表明，ESR1或雌激素受体1的突变在转移性乳腺肿瘤中发现的频率更高。这些突变发生在一线芳香化酶抑制剂治疗后进展的30%到40%的乳腺癌患者身上，也会使他们对内分泌和芳香化酶治疗产生抗性。
这两项研究的结果最终可能完善肿瘤学家对ESR1突变阳性患者如何应对SERD、艾拉司群和氟维司群的理解。
PADA-1试验
居里研究所的肿瘤医学家Francois-Clement Bidard在周一的新闻发布会上介绍了III期PADA-1试验，该试验探讨了一旦在循环肿瘤DNA中检测到ESR1突变，转换治疗包括SERD的效果。这项研究涉及大约1000名ER alpha阳性、HER2阴性的乳腺癌患者，他们正在接受芳香化酶抑制剂加palbociclib的一线治疗。
患者每两个月提供一次血样，以便使用Bidard和他的研究同事开发的液滴数字PCR测定，对他们进行ESR1突变筛查。大约一半的研究参与者--407名患者中的279名--检测到了ESR1突变，他们的疾病出现了进展。在219名突变阳性的患者中，这种改变是在通过影像学检测到的疾病进展之前发现的，而在这些患者中，有60名患者的突变是在疾病进展的同时发现的。
对于在治疗前检测到ESR1突变的患者，一半被指定继续接受palbociclib和芳香化酶抑制剂的治疗，一半被换成palbociclib加氟维司群。
在88名ESR1突变的乳腺癌患者中，改用氟维司群的中位无进展生存期大约是继续使用芳香酶抑制剂的患者的两倍，分别为11.9个月和5.7个月。
ESR1突变阳性的患者如果继续使用芳香化酶抑制剂，但在治疗过程中出现进展，也被允许交叉使用氟维司群。在该组中，中位无进展生存期要短得多，为3.5个月。
Bidard说，他的小组追踪血液样本中ESR1突变的方法可以很容易地通过第二代测序技术付诸实践。
Bidard在新闻发布会上说：“PADA-1是第一个证明ESR1突变监测的临床效用的临床试验，这种监测可以让肿瘤学家确定给予患者与CDK4/6抑制剂相结合的最佳内分泌疗法。”
他说：“我们观察到从芳香化酶抑制剂和palbociclib转为氟维司群和palbociclib后，中位无进展生存期增加了一倍，这种临床益处可能证明实施平行治疗策略是常规护理中的一个有效选择。”
Bidard指出，在这项试验中改用氟维司群的好处可能得到了测试时患者低ESR1突变负担的支持。相比之下，在疾病进展后改用氟维司群的队列看到的好处较少，这表明定期监测和早期检测ESR1突变可以为这些患者带来更好的结果。
德克萨斯大学西南分校SABCS联合主任兼西蒙斯综合癌症中心主任Carlos Arteaga说，这项试验验证了之前的一项发现，即雌激素受体突变的发生与雌激素激素无关，他指出这解释了为什么在这项研究中芳香酶抑制剂不如氟维司群。
Arteaga在讨论PADA-1试验时说：“即使在这些晚期患者中，我们也需要继续用除了用芳香化酶抑制剂抑制雌激素以外的策略来抑制该雌激素受体。”
EMERALD研究
PADA-1研究了已经获批的SERD（氟维司群）的疗效，而EMERALD试验则比较了标准的氟维司群注射液和研究中的口服SERD（艾拉司群）。EMERALD招募了477名ER阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌绝经后患者，这些患者之前接受过一或两线内分泌治疗，但在转移性环境中没有化疗，并且之前使用CDK4/6抑制剂治疗后出现进展。
患者随机接受艾拉司群或研究者选择的标准护理疗法：氟维司群或芳香化酶抑制剂。在标准护理组中，大约三分之二的患者接受了氟维司群，大约一半的研究参与者有ESR1突变的肿瘤。
在所有患者中，使用艾拉司群治疗与标准护理治疗相比，死亡或疾病进展的风险低30%。然而，在有ESR1突变的患者中，艾拉司群的好处更大，死亡或疾病进展的机会降低了45%。
整个研究人群的12个月无进展生存率在艾拉司群治疗组为22.3%，而标准护理组为9.4%。对于ESR1突变体患者，艾拉司群的12个月无进展生存率为26.8%，而标准护理疗法为8.2%。
“试验中的大多数患者都接受了氟维司群作为标准的内分泌疗法。”，试验调查员Aditya Bardia（他也是马萨诸塞州综合医院的肿瘤医生）在新闻发布会上说，这意味着结果的差异并不是由那些接受芳香化酶抑制剂的患者造成的，“当你看一下ESR1突变[患者]的结果，只看一下氟维司群，差异的程度仍然存在。”
总生存期的中期分析没有显示艾拉司群和标准护理组在整个队列或ESR1突变亚组中存在统计学上的显著差异。然而，Bardia在他的演讲中说，“在两组中都注意到了有利于艾拉司群的明显趋势”。研究人员将在2022年底或2023年初报告这项试验的最终总生存数据。
Bardia说：“在临床上，艾拉司群有可能成为研究人群的新护理标准。正在对ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者进行或计划对艾拉司群在早期线与其他靶向疗法（包括CDK4/6抑制剂和mTOR抑制剂）相结合的进一步研究。”
今年早些时候，Radius和Menarini集团（在欧洲拥有艾拉司群的权利）开始计划根据EMERALD的结果在美国和欧洲为艾拉司群的这一适应症提交监管申请。这些公司计划明年在美国和欧盟提交寻求批准该药物的监管申请。
Arteaga在讨论EMERALD试验时说：“这是对除氟维司群以外的第一个SERD的一项重要研究，它适用于使用CDK4/6抑制剂后出现进展的患者，这是ER阳性乳腺癌患者的一个主要治疗重点。结果清楚地表明，这种新的SERD可能成为乳腺癌患者的一种新的治疗选择，不仅可以作为单一疗法，还可以与其他靶向疗法联合使用。”
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