如何选择并评价体外诊断试剂?

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如何选择并评价体外诊断试剂?
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　体外诊断试剂作为现代医学诊断技术的基石，其稳定性的评估直接关系到检测结果的准确性和可靠性，是确保患者安全的重要环节。稳定性不仅关乎试剂在制造商规定的存储条件下保持性能的能力，还包括其在运输和使用过程中的表现，是贯穿试剂研发、上市前后监控的必经之路，更是有效期设定的基石。本文将深入探讨体外诊断试剂稳定性评价的常见问题，并提出解决方案，以期为业界提供指导。




稳动中的稳定性挑战
　　体外诊断试剂在漫长的生命周期中，从生产、储存、运输到最终使用，面临的变量纷繁多变。温度波动、湿度变化、光照、冷冻融化循环、反复开瓶暴露、以及运输途中的振动，这些因素都可能微妙却深刻地影响试剂的稳定性，导致性能衰减退，从而影响检测结果的准确性和一致性。
常见问题剖析与对策
　　1. 储存条件的局限性 部些企业虽设定较宽泛的温度范围，却忽略极端条件验证，如声称适用范围为2-30℃至30℃，研究却未包含30℃的长期稳定性验证。对策：** 应确保覆盖所有声称的极端条件，包括温度上限与下限，以验证极限状态下的稳定性。
　　2. 研究时间的不足 成本考量或设计缺陷导致研究周期缩短，未在产品生产即刻(T0)启动，中间点稀少，或忽视有效期后时段。对策：** 研案在于贴近生产时间启动研究，以获取初始数据基准;增设中期数据点，捕捉性能趋势;预留超有效期的研究，为产品未来可能的稳定性变化留出余地。
　　3. 结果的含糊性 由于接受标准模糊，如精密度参考品CV未明确，质控品仅依赖“靶值范围内”而无明确的偏倚接受水平。
未完，全文文章来自: 飞速度（flyingspd）
体外诊断试剂稳定性评价常见问题探讨-飞速度医疗器械注册[flyingspd.com]

大力水手

体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则（2022年第36号）
核心是需要详细说明阳性判断值或参考区间确定的方法或依据，
敲黑板：采用样本的来源于组成，主要是看这个样本的代表性是否够，是否能代表。
需要提交阳性判断值或参考区间建立和验证的研究资料。
需要注意的是
校准品和质控品不需要提交阳性判断值或参考区间的研究资料。
特别说明：本指导原则不适用于定性和半定量检测试剂；不适用于药物浓度监测用途的检测试剂；不适用于致病性病原体相关检测试剂；不适用于医学决定水平的确定。已经有国内公认、统一的参考区间和医学决定水平的检测项目，可不再建立参考区间，此类产品应将评估重点放在标准化方面。

队长是我

作者/星空下的卤煮
编辑/菠菜的星空
排版/星空下的韭菜

在新冠病毒蔓延的这几年里，很多行业遭到重创，维生艰难；但同时也有一些行业抓住了机遇，脱颖而出。新冠抗原就是一个很好的例子，像九安医疗（002432）这样此前名不见经传的小透明公司摇身一变成了市场瞩目的妖王之王，绝对是A股愁云惨淡的2022年中一抹少见的亮色。
终端产品爆火自然也会提振上游厂商。2021年来多家体外诊断试剂原料商借着热度登陆资本市场。而且从诺唯赞（688105）、百普赛斯（301080）、义翘神州（301047）以及还在申报阶段的菲鹏生物等公司财报可以看到，这些厂商疫情以来的上游业绩同样惊人。




诺唯赞上市以来总市值变化 来源：笔者整理

但奇怪的是，这些厂商的市场表现却没有随着营收规模一路往上。以诺唯赞为例，2021年11月高光上市时的400亿市值如今已经腰斩，即使在生物医药板块回暖的2023年也仍然不见起色。
体外诊断试剂原料行业的症结到底在哪儿呢？

一、品类庞杂，市场分散
既然是体外诊断试剂的上游，原料的种类自然也是跟着试剂的技术路径走，主要分为两大类，一是抗原和抗体，二是酶和辅酶。
这些核心原料不但是体外诊断试剂成本的主要构成部分，其质量也直接影响到试剂的灵敏度、稳定性等性能水平。有项研究结果表明50%以上的试剂质量问题是由原料导致，所以下游试剂制造商自然对原料非常看重。




体外诊断及核心原料分类简介 来源：solarzoom、智银资本

全球体外诊断试剂市场因为诊断检测量的增加以及新标志物的不断发现和应用，这几年增长很快，这也直接促进了上游原料市场的稳定扩容。2019年全球体外诊断试剂原料市场规模预计约为人民币303.3亿元，其中中国市场大概是82亿元左右。预计至2030年，全球体外诊断试剂原料市场规模可达人民币约 565.3亿元，其中，中国市场的规模有望增长至约人民币209.3亿元。近几年的数据笔者暂时没有看到可靠信源的数据，不过想来增长幅度应该是挺夸张的。
总之，可以看到这个行业整体上是增长快，且中国市场占比不小的。




中国IVD原料市场规模，2015-2024E 来源：弗若斯特沙利文，诺唯赞招股书

市场格局方面，首先我们要了解体外诊断试剂原料的一个特点，那就是涉及的技术路径极其复杂。以表达系统为例，存在大肠杆菌表达系统、酵母表达系统、昆虫细胞-杆状病毒表达系统以及哺乳动物细胞表达系统等多种表达系统。所以这个行业的具体产品也是非常多的，不要说跨国巨头了，就是国内厂商菲鹏生物，2021年底已上市的抗原抗体和诊断酶都多达365种。
产品高度细化，行业自然也会高度分散。HyTest、BBI Solution、Meridian这些业内叫得上名的带头大哥份额也就能占几个点，大量的市场空间被众多的小厂商甚至单体实验室把持着。

二、本土厂商成长迅速
国内虽然是体外诊断试剂原料市场的主要需求地区，但是本土厂商发育得还很不完善。2019年总计不到83亿元的市场盘子里，进口产品差不多有73亿元，国产产品仅占12%左右。不过国产产品近几年复合增速能有30.6%，国内公司发力还是很快的。
尤其是新冠病毒的爆发，带动体外诊断试剂上下游公司业绩暴涨，直接来说就是贡献了大部分收入。从菲鹏生物招股书中披露的财务数据可以看出，新冠产品2020年度、2021年1-6月分别为菲鹏生物贡献6.97亿元、8.69亿元的收入，占当期营收的比重分别为65.44%、78.78%。




2020-2021（上半年）菲鹏生物IVD原料及新冠部分收入 来源：菲鹏生物招股书

因疫情而来的收入当然带有不确定性，但剔除新冠病毒影响的话，其实原料公司常规业务发展得也不差。诺唯赞最近刚刚发了业绩快报，综合前几年数据可以看到，2017-2021年诺唯赞常规业务收入（剔除新冠产品）从1.12 亿元增长至7.19亿元，CAGR达59.04%。2022年常规业务收入更是进一步增长到了10.14亿元，同比增速达41.2%。
从这几家体外诊断试剂原料厂商的情况来看，新冠相关业务当然占收入来源的大头没错。但近年来的业绩爆发也绝非完全依赖于“老天爷赏饭”，常规业务的亮眼增速潜藏在了新冠这个庞然大物之下。




诺唯赞常规业务营收增速稳健 来源：公司公告、业绩快报，东方证券研究所

三、体外诊断覆盖率亟待提升
中国体外诊断试剂原料公司的底气自然来源于下游的持续高景气度。虽然新冠催生的需求或许难以持续，但常规体外诊断试剂规模确实稳步增长。以肿瘤为例，目前肿瘤筛查主要依靠活检、内镜和CT等影像学检测，侵入性显著且敏感度不理想。随着肿瘤早筛技术的进步，有的体外诊断项目已可以获得不亚于侵入式检查的筛查效果。这是一个确定性很强的长期发展方向，以肿瘤早筛为代表的体外诊断试剂大概率会越来越普及。
从整体来看，国内检测指标数量和体外诊断覆盖率本身也和发达国家和地区存在较大差距。以国家卫生健康委临床检验中心发布的《医疗机构临床检验项目目录》为参考，中国临床检验需求以约1,100项普检为主，超过3,000项特检为辅，其中普检中临床免疫学占比约为35%，等级医院所覆盖到的检测项目约300-500项，基层医院能检测项目约在100以内。相比美国检测中心，如Quest就有4,000余项检测项目，中国临床层面可用的常规检测项目仅有美国诊断中心的1/4。
的确，国内体外诊断行业还存在着大量潜在需求。

四、离国产替代还有很长的路要走
但下游市场广阔是不是说明国产原料厂商一定能吃饱吃好？
难说。
这个行业吧，不但原料材料本身跨度较大，涉及的疾病也很广泛，从心脑血管到传染病、肿瘤等等无一不包，一家公司是很难全面兼顾到。国外很多原料公司长期深耕这个领域也只能精通某个或某些细分领域。比如被迈瑞医疗（300760）收购的HyTest主攻单抗；MBC和IIC专做多抗；Genzyme做酶；Millipore做膜等等。国产原料想挤占跨国巨头份额，得一个产品一个产品地去攻克。所以研发投入虽然不少，但会显得难以找到着力点，技术层面的追赶比较缓慢。
而且原料高度分散下，单一厂商能实际染指的市场空间也比较有限。HyTest作为在部分品类具备近乎垄断地位的厂商，一年的营收不过数亿人民币体量。所以体外诊断试剂原料这个行业天然就适合小而美的公司，也不具备太强的爆发性，更需要技术积累。




HyTest 2019-2021（Q1）营收及利润 来源：HyTest官网、智银资本

目前国产厂商的业务还是集中在非核心原料上，除了本身站位就不高之外，国产厂商还面临着竞争进一步加剧的危险，带来的高景气度造成不少厂商都开始大肆扩充产能。尤其是赚到大钱的下游企业，更是努力地往上游布局，力图增强供应链的稳定性和安全性。




国内部分IVD企业对上游原料端的布局 来源：各公司年报，公司公告，长江证券研究所

老生常谈的集采问题也一步步向体外诊断领域逼近。2021年8月，安徽省临床检验试剂集采谈判揭开了IVD领域集采序幕，88个产品完成谈判议价，平均降幅47%。终端产品的大幅降价一定会倒逼原料端降价，诺唯赞2021年以来毛利率下滑的主要原因就是新冠抗原集采价的压低。




诺唯赞毛利率与净利率 来源：公司公告，东方证券研究所

新冠病毒的蔓延当然给了体外诊断上下游一个史无前例的发展机遇，但这样的快钱、热钱毕竟只能挣一时，难以支撑企业的长期前景。如何利用好这些真金白银，实现在体外诊断试剂原料领域的国产替代提速，这是国产厂商最应该思考的问题。

注：本文不构成任何投资建议。股市有风险，入市需谨慎。没有买卖就没有伤害。

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办理体外诊断试剂医疗器械经营许可证所需资料流程：
1. 公司的营业执照副本复印件；
2. 法人身份证复印件及毕业证复印件；
3. 公司负责人的身份证复印件及毕业证复印件（法人跟负责人可以是同一人，但是必须是大专以上学历）

4. 主管检验师1人：必须在本单位投保，可以是退休人员，要主管检验师证，退休人员证。
5. 质量管理人员1人：身份证、毕业证（医疗器械、生物医学工程、机械、电子、计算机的大专以上学历）复印件；
6. 售后人员2人：检验学1人（检验学的证书、身份证、毕业证复印件），普通的1人身份证、毕业证（医疗器械、生物医学工程、机械、电子、计算机的大专以上学历）复印件；
7. 办公场所（与经营规模相适应）的房产证、租赁合同、房东的身份证复印件，仓库（与经营规模相适应）房产证、租赁合同房东的身份证复印件，冷库20立方米。
8. 所要经营的医疗器械的注册证及登记表加盖厂家公章或者中间商的公章（看现场时使用）；9.人员投保一个月。10.进销存软件，需要5个终端，
注：以上所有人员的健康证，如果不是青岛本地的还要暂居证。


一、《关于实施〈医疗器械注册与备案管理办法〉〈体外诊断试剂注册与备案管理办法〉有关事项的通知》制定的背景是什么？
   《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）和《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）已发布施行。依据《国家药监局关于实施〈医疗器械注册与备案管理办法〉〈体外诊断试剂注册与备案管理办法〉有关事项的通告》（2021年第76号）等文件和相关工作要求，为进一步做好本市医疗器械注册与备案管理工作，强化注册人备案人主体责任，保障公众用械安全，我局制定了《关于实施〈医疗器械注册与备案管理办法〉〈体外诊断试剂注册与备案管理办法〉有关事项的通知》。
二、《关于实施〈医疗器械注册与备案管理办法〉〈体外诊断试剂注册与备案管理办法〉有关事项的通知》的法律依据是什么？
    依据《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）、《医疗器械分类规则》（国家食品药品监督管理总局令第15号）、国家药监局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2021年第121号》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2021年第122号）》、《国家药监局关于实施〈医疗器械注册与备案管理办法〉〈体外诊断试剂注册与备案管理办法〉有关事项的通告》（2021年第76号）、《国家药监局关于发布〈医疗器械注册自检管理规定〉的公告（2021年第126号）》、《国家药监局关于发布〈体外诊断试剂分类规则〉的公告》（2021年第129号）、《国家药监局关于实施〈医疗器械产品目录〉有关事项的通告》（2021年第107号）、《国家药监局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告（2022年第8号）》、《国家药监局综合司关于印发境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序的通知》（药监综械注〔2022〕13号）、《国家药监局综合司关于明确〈医疗器械检验工作规范〉标注资质认定标志有关事项的通知》（药监综科外函〔2020〕746号）、《国家药监局关于印发境内第二类医疗器械注册审批操作规范的通知》（国药监械注〔2021〕54号）、《国家药监局 国家卫生健康委关于发布〈医疗器械临床试验质量管理规范〉的公告》（2022年第28号）、《食品药品监管总局关于印发医疗器械检验机构资质认定条件的通知》（食药监科〔2015〕249号）及《青岛市药品监督管理局关于发布第二类医疗器械（含体外诊断试剂）注册申报事项及资料要求的通告》（通告〔2021〕4号）、《青岛市药品监督管理局关于发布〈青岛市医疗器械应急审批程序〉的通知》（监发〔2021〕76号）、《北京市食品药品监督管理局关于印发〈青岛市医疗器械快速审评审批办法〉的通知》（食药监械监〔2018〕4号）等文件和相关工作要

检验医师

评价哪个当面？
一般来说，拿些有代表性的阴性、阳性样本一测就知道了。
专业一点，同对比试剂一起平行检测样本，计算阴性符合率，阳性符合率，kappa一致性等或者线性回归，Bland Altman一致性评价，医学决定水平处的偏倚等。如果跟金标准比对，阴性符合率，阳性符合率就变成特异性、敏感性。
进一步，可以考察体外诊断试剂的阴性似然比、阳性似然比、阴性预测值、阳性预测值等。
更进一步，为了得到一个更可靠的结果，你可能要考虑用于评价的标本数量是否满足统计学要求等等。