测序战争：为什么我们需要更多的国产测序仪？

莺歌燕舞

导读：
受到同行及《芯片战争》的启发，通过个人思考，尝试回答以下关于测序仪的三个重要的问题，包括3个“为什么”：

• 为什么中国需要有自己的测序仪制造厂家？
  
• 为什么各厂家的自建测序化学体系很重要？
  
• 为什么NGS测序中的光学系统很重要？
  

然后简单推演国内及国外众多NGS厂家未来3-5年的竞争态势，以及业内可能的新方向。供各位关注测序行业的朋友们开放讨论，欢迎畅所欲言。

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最近抽空看完一本名为《芯片战争》的书。作者回顾了世界范围以及大中华地区的半导体行业发展史，记录了很多关于半导体行业的大事，以及在半导体行业的各领域里的一些大/小公司，如何抓住或错过一些历史机遇因而面临兴衰更迭。
虽然这是半导体行业的回顾，但同样引起了我对“测序行业”的一些思考。在21世纪这个生命科学世纪里，我认为“测序”之于生命科学时代的重要性不言而喻。这就像半导体行业的发展水平高低，决定了信息时代中各国的实力排名，只有哪个国家掌握了相关的核心科技才能在时代中脱颖而出。
我们很有可能也要面临一场即将来临的21世纪“测序战争”。
所以趁机花时间写一些个人思考出来，与诸君分享。

01为什么中国需要有自己的测序仪制造厂家？
原因1：搞清楚DNA或RNA的序列确实重要，“测序”需求将会越来越多。
基于目前生物学的中心法则，绝大部分物种都是进行如下图的遗传信息传递：即用DNA作为生命的蓝图储存“天生固有”的遗传信息，通过转录获得中间态的mRNA(信使RNA)为载体，把需要构建的蛋白“翻译”制造出来，从而控制生物体内的各种生化反应，进而控制各物种的关键生命环节。



生命科学研究在上游的基因组、转录组都是需要测序的。而且新技术进步，也让“通过测序的手段来进行信息通路下游的蛋白质组学研究”变成一种可能。如国外的Olink和SomaLogic（最近跟Standard BioTools要合并）已经开发出对应panel的试剂盒，通过NGS测序来完成微量样本中的数百甚至数千种蛋白的同时定性及定量检测。
所以说，测序是对生命天书里的各种关键信息进行“读”取，以后随着“存”信息越来越便宜，人类掌握更好的改“写”生命的技能（如CRISPR-Cas9基因编辑等），人类对各物种的改造就会更多。这体现在目前在生命科学领域里面比较大的两个产业——合成生物学以及农业分子育种，它们都涉及到人类对其他物种的有目的的改造和筛选。
因而，未来更多类似产业会推动“读”基因的需求，需要有更多的测序平台帮助产出更多数据。
原因2，目前在使用的测序平台，严重依赖进口厂家，存在一定的供应链及生物信息安全风险。
全球来看，测序平台的主要厂家是因美纳（美国）、华大智造（中国）、赛默飞-iontorrent（美国）、PacBio（美国）、Nanopore（英国）等。这几家厂家是目前全球产出的测序数据的主要厂家。（由于一代测序仪设备产出的数据与高通量测序相比，实在是太少了，所以一代测序仪厂家对未来的测序格局影响甚少，故未列出。）

因为中国的测序平台制造厂家仅有华大智造一家能够在全球范围内有显著影响，故多年积压下来的态势就是英美国家的制造厂家占有先机，在国内外形成了先发优势。他们甚至可以利用先发优势积累资金和技术壁垒，用专利诉讼来卡住后来的竞争者。
可喜的是，华大智造凭借其不断研发和努力，突破了一些专利封锁，并在2022年赢得了与因美纳之间的专利诉讼。因此，这将会带动更多国内制造厂家同步突破垄断巨头的封锁，在国内引起“国产替代”的潮流。
虽然有明显好转的迹象，但是从因美纳和华大智造的全球累计装机量来看（~23000 vs ~2900，源自因美纳参加2023 41st J.P. Morgan Healthcare Conference以及华大智造2023年半年报数据），我们要清醒地认识到：进口测序平台和国产测序平台两个阵营之间的规模和实力，还是有一定的差距。在未来的21世纪生命科学时代，如果中国的政府和企业不想重蹈半导体行业的覆辙，受到上游供应链的牵制影响发展，那么就应该大力发展国内的测序平台，让更多有实力的制造厂家可以成长起来，逐步让“进口”、“国产”的比例更为均衡。
近日在参观国内的某个大科学装置时，也提到了“自主性”的问题（见下图）。测序仪就好比是生命科学领域里的“光刻机”。很难想象，如果这种核心工具是主要靠进口的，我们如何在生命科学领域里实现超越？因此，在测序平台上我国必须要实现全面的自主可控，以降低供应链及生物信息安全方面的风险。



结论，中国需要有自己的测序仪制造厂家。而且只有一家国产测序企业是远不够支持整个生命科学产业的持久发展的。

02为什么各厂家的自建测序化学体系很重要？
对于测序仪，大家不能仅将测序平台看作是一个普通的只靠硬件做检测和读数的仪器。
可以说，目前绝大部分的测序仪，从所谓的一代，二代到三代测序（除了所谓的四代纳米孔类型测序仪），都需要基于PCR反应。就是需要将待测的DNA单链不断合成DNA双链。所以，测序化学体系，主要讲究的就是如何构建反应体系，投入什么样的反应原料，用什么样的酶来催化反应。
因此，测序化学体系决定了测序反应的成本、时间，还有测序通量（同时能够有多少个反应、多少条read），这是一个测序平台能力的根本决定性因素。
写到这里，值得提一下世界上第一家做出来“高通量测序”的制造厂家，其实并不是现在的测序业界老大因美纳illumina。而是罗氏之前2007年收购的454 life science，而且罗氏最后也“狠心”地把这个产品线给关停了。

为什么呢？
其实我个人认为，这主要就是测序化学体系选择错误的原因。
由于在与因美纳（收购了Solexa）的测序化学相比，罗氏454的体系在测序成本和测序通量上没有任何优势，导致在2000s~2010s期间与因美纳的竞争完全处于劣势。所以哪怕罗氏在当时的商业体系更为成熟和庞大，但是罗氏也没有在当时能够把454的产品线坚持下来。家大业大的罗氏在测序上也得壮士断臂，长痛不如短痛。最后选择是放弃了这个而投向了下一个测序厂家（Genia Technologies）。

可见自建的测序化学体系对测序仪制造厂商很重要。对于后来入场者，选对了大方向才有成功的可能，而选择错误的测序化学体系，就意味着难以追上巨头，只能等着慢慢凉凉。

03为什么NGS测序中的光学系统很重要？
如果将测序仪拆开，大部分测序仪（除了纳米孔类型的测序仪）按硬件看都可以归类到传统的“光学”类仪器。因为它们总是要捕捉光信号，通过信号识别的算法，形成碱基信息从而得到序列信息。

所以，光学系统在NGS测序中的重要性不言自明。
举例来说，前面说了测序化学很重要；但是如果一个测序系统的光学“捕捉”能力不行，灵敏度不够，那么就意味着测序反应中的反应原料需要加大投入量以获得更大的光信号强度，这就造成了反应“成本”（测序成本）增加。

而一个厉害的光学系统，是可以在足够短的时间内，区分测序芯片上成百万乃至上亿的光点，灵敏且准确的捕捉这些微弱的光点信号，以便后续算法可以准确地转换成对应的碱基。光学系统是对测序化学体系的反应产物进行灵敏且准确检测的保证。
随着测序通量的不断提升和测序成本的不断下降，在同一张NGS测序芯片上要产生的光点必然会越来越多，导致出现“分辨”困难。
以下截图来自illumina的官网，提到了由于要提高测序芯片（flow cell）上的密度，他们在某些型号上使用了超分辨的光学系统。



说到这里，就又不得不想起《芯片战争》里面提到的各个公司在追求摩尔定律时不断地将芯片制程压缩，从45、28、14nm，向10、7、5、3nm进发。
这是不是有点像现在因美纳以及其他NGS测序制造厂家，在推进其设备的光学分辨率的过程呢？
无论如何，拥有一个快速、稳定、灵敏且分辨率足够好的光学系统，对NGS测序平台来说很重要。
除非，选择一些不用光学检测的办法来完成碱基识别。

04未来的 “测序战争”会怎么样？
行文至此，简单预估一下未来3-5年的“测序战争”：
由于中国未来生命科学行业的发展，需要有更多国内的测序仪制造厂家，所以国内的进口平台、国产平台的使用比例会进一步均衡，国产替代继续加速；
国外厂家也不会放弃中国市场，更多的进口品牌可能以更激进的方式进入中国，尽量分一杯羹；而守方因美纳也应会拿出一下“法宝”来守护自己在中国的市场份额。

自建测序化学体系以及光学系统对制造厂家很重要，所以国内外制造厂家都会努力在这两方面有所突破；如果国内有制造厂家能在这两个方面有所突破，那将会在国际舞台上有更进一步发展的可能。
最后奉上随手搜的已发布了NGS测序仪的各国内厂家的专利数量对比图。供大家参考。



这是一场没有硝烟的战争。我们需要有更多源自国内的测序仪玩家躬身入局。

来源：o高深o的基因世界

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