PCR-从技术发明到商业巨头纷争

奋斗的小鸟

*生命科学的发展很少是孤立进行的！ *聚合酶链式反应PCR(polymerase chain reaction)的发明也是基于众多科学家的集体贡献，时间跨度超过半个世纪。

1953年，沃森和克里克发现了DNA的双螺旋结构，揭示了DNA由两条互补碱基链构成，两条碱基链以相反方向延伸。该发现探讨了DNA复制机制的可能性，他们也因此赢得了1962年的诺贝尔生理学或医学奖。1968年，哈尔·葛宾·科拉纳（H. Gobind Khorana）因为解读了遗传密码，实现了DNA寡核苷酸的合成，从而获得了诺贝尔生理学和医学奖；1971年，基尔·克利普（Kjell Kleppe）提出了复制DNA片段的双引物系统的构想；在众多优秀科学家的不断探索下，著名的弗雷德里克·桑格（Fredrick Sanger）的双脱氧链终止法（Sanger测序法）诞生了，该方法使用了DNA寡核苷酸引物、核苷酸前体和DNA聚合酶，并于1980年获得了诺贝尔化学奖。

01  DNA聚合酶的发现  
所有先前的发现对PCR的诞生至关重要，但如果对PCR的回顾而不讨论整个反应所依赖的酶——DNA聚合酶，那将是一个严重的错误。1956年，诺贝尔奖得主阿瑟·科恩伯格（Arthur Kornberg）及其同事在大肠杆菌中发现了DNA聚合酶。这种酶需要一个引物来启动复制模板，且只能在一个方向上合成DNA。


Arthur Kornberg（阿瑟·科恩伯格）是一位著名的生物化学家，对DNA聚合酶的发现做出了重要贡献。以下是他的经历概述：
• Arthur Kornberg于1918年出生在纽约的一个犹太工人阶级家庭。尽管起初他觉得生物化学很无聊，但他逐渐对这门学科产生了兴趣。
• 在大学时期，Kornberg注意到自己的眼睛的白色部分似乎略带黄色，后来他发现这是由于胆红素水平升高引起的，胆红素是红血球分解过程中形成的一种自然物质。他好奇这种情况有多常见，于是系统地检查了同龄人的胆红素水平，并借用实验室空间，在深夜和周末进行测量。
• 他发现血液中胆红素清除能力降低是相对常见的情况，并在1942年发表了一篇描述这一发现的论文。现在我们将这种良性遗传状况称为吉尔伯特综合征。
• 在二战期间，Kornberg从医学院毕业后成为一艘海军舰艇上的医生，但这份工作没有持续多久。
• 当时，美国军队对黄热病进行常规疫苗接种，但接种引发了黄疸的爆发。卫生部门对此表示关注，并开始研究预防黄疸副作用的方法。Kornberg关于肝功能和胆红素水平的论文引起了国家卫生研究院（NIH）院长的注意，他被召唤到那里工作，尽管他没有接受过正式的研究培训。
• 在NIH的生物化学领域中，Arthur迅速被这门学科所吸引。一段时间里，他致力于营养学、合成饮食和维生素的研究，但他很快找到了自己真正的兴趣所在。他对细胞的内部运作深感兴趣，试图解析它们的分子机制，而他的研究焦点则是酶——生命化学反应中心的分子机器。
• 1947年，Arthur成为NIH营养部门新成立的酶部门的主任，在那里，他成为鉴定和纯化与呼吸作用（细胞内制造能量的过程）相关的酶的专家。
• 不久之后，他搬到了圣路易斯的华盛顿大学，担任微生物学系主任，将研究重点转向了DNA复制中涉及的酶，与他的妻子和同为生物化学家的Sylvy Ruth Levy共同合作。
• 那时正值1953年，沃森和克里克刚刚发表了DNA的双螺旋结构。他们在论文中指出，梯子的配对链暗示了可能存在的复制方法，即双螺旋的每个链作为模板重新合成与之配对的相反链。
• 尽管当时许多人认为在细胞外重建DNA合成是不可能的，但科恩伯格对酶和生物化学的力量坚定不移，他说：“在我看来，一个致力于酶研究的生物化学家只要坚持不懈，就能像细胞一样重新构建任何代谢事件。事实上，更好！”
• 首先，科恩伯格夫妇开始研究DNA的组成部分，确定了参与核苷酸碱基组装的前体物和酶。到1955年，他们能够在实验室合成所有四种DNA核苷酸，并开始寻找能够将它们组装成DNA链的酶。
• 他们通过分离大肠杆菌细胞，将细胞内的蛋白质分离为较小的子集或组分，并添加标有放射性的DNA和核苷酸，寻找任何迹象表明某个混合物中的分子能够将放射性核苷酸合并到新的DNA链中，表现复制活性。
• 找到微小的DNA复制迹象花费了几个月的时间，但在1956年，他们终于成功。然后，他们需要分离出负责复制的酶，这并不是一项简单的任务，最终他们成功地确定了这个难以捉摸的DNA聚合酶。到1957年，Arthur和Sylvy使用他们分离出的DNA聚合酶可以在试管中合成DNA，但产量微小且反应远未高效。
• 起初，他们不知道所得到的DNA产品是否与原始DNA一样准确，因此他们还不得不发明一种使用放射性标记、酶消化和巧妙推断的测序方法来进行验证。
• 这些实验证实了这种DNA聚合酶能够准确复制模板DNA，并巧合地证明了沃森和克里克提出的DNA双链相互沿相反方向延伸的假设。
• 1959年，Arthur因其在DNA复制方面的工作而被授予诺贝尔生理学和医学奖。
在他的自传《为了酶的爱》中，Arthur提到他的妻子在发现DNA聚合酶周围的科学研究方面做出了重要贡献，但她没有获得诺贝尔奖。据报道，当一位记者问到Sylvy为什么没有获奖时，她开玩笑说：“我被抢劫了！”

02  单引物复制DNA单链  
哈尔·戈宾德·克拉纳（Har Gobind Khorana）是五个孩子中最小的一个，出生于1922年，生活在一个贫穷的村庄中，那时是英属印度的一部分，即现在的巴基斯坦。克拉纳的父亲努力为他的孩子提供教育，他们是村里为数不多的能够读书的人之一。克拉纳在印度的一所学院学习化学，并获得了利物浦大学的奖学金，攻读博士学位。之后，他在包括剑桥大学在内的多所大学工作，跟随化学家亚历山大·托德研究蛋白质和核酸。
1960年，克拉纳搬到威斯康星大学的酶研究所，开始尝试解码基因密码。似乎破译生命密码还不够，他随后开始了一项雄心勃勃的项目，通过串联DNA的特定序列来构建第一个人工基因。为了能够分析合成的DNA，克拉纳和他的团队转向了酶。他们使用DNA链，结合合成引物、DNA聚合酶和核苷酸碱基，利用一种被称为修复复制的技术复制DNA的单链。
克拉纳实验室的挪威博士后科学家Kjell Kleppe在1971年的一篇论文中提出了一个使用两个引物的系统，可以使样品中的DNA数量翻倍，但他们没有进行实验来验证它是否有效。他们的论文中写道：“DNA双链将被变性以形成单链。这个变性步骤将在两个合适的引物的过量存在下进行。在冷却后，希望得到两种结构，每种结构都包含与引物适当结合的模板链的完整长度。添加DNA聚合酶以完成修复复制的过程，应该得到两个原始双链分子。”
也许是因为这个想法在实施上有些麻烦，克拉纳的实验室中没有人去测试这个想法。正如他们在论文中提到的，DNA聚合酶在需要变性DNA和分离双链的高温95℃下会被破坏，因此每个循环都必须加入新酶。无论原因是什么，这个想法没有得到实现。近在咫尺，却又遥不可及。

03  PCR技术的发明  
卡里·穆利斯（Kary Mullis）- 未驯服的天才还是幸运的混蛋？


他是PCR发明历史中最重要的主角，其个人也具有很强的传奇色彩。到了1980年，使用DNA聚合酶通过克拉纳的修复复制过程复制DNA的方法在许多实验室已经很常见。但只有一个独特的思维才能带来启发，使PCR技术得以实现，而这个独特的思维属于卡里·穆利斯。
如果你在油管上观看Mullis的一些讲座，你会注意到它们通常以同样的方式开始，即讲述他童年时期发射青蛙入太空的奇怪故事，经常包括他惊动当地空军的说法。这听起来像一个富有想象力的小男孩离奇的空想，而且他的故事在他成年后甚至变得更加离奇。


青年时代的Mullis典型的帅哥一枚，他在佐治亚理工学院学习化学，然后在加利福尼亚大学伯克利分校获得了生物化学博士学位。他在堪萨斯大学进行了一些博士后工作，然后在一家名为Cetus Corporation的生物技术公司任职，他的工作包括制造被称为寡核苷酸的短链DNA，这些寡核苷酸通常用作复制修复的引物。
无法想象Mullis在公司的同事中是否受欢迎。据报道，他在实验室的机器上安装了锁，以阻止其他科学家使用它们，甚至威胁要带枪上班，因为他的同事对他感兴趣的女性采取了行动。考虑到Mullis的不稳定行为，或许并不令人惊讶，他显然喜欢服用LSD（俗称嗑药），并把空闲时间花在与虚构的外星浣熊交谈上。
随着寡核苷酸制备过程的自动化程度越来越高，Mullis发现自己没有太多事情可做。于是在无聊中，他开始思考其他事情。以下是他在1990年为《科学美国人》撰写的一篇文章中讲述的故事：
“1983年春天的晚上，他和女友詹妮弗·巴尼特沿加利福尼亚州101号公路驱车前往门多西诺县。“她睡着了。101号公路没有什么要求。我喜欢夜间驾驶；每个周末我都会开车北上去我的小屋，三个小时静静坐在车里，手里有事做，思绪自由。那天晚上，空气中充满了湿气和开花的七叶树花的香气。无所顾忌的白色茎蔓从路边伸出，进入我车灯的照射。”
当Mullis驾车时，他思考着在实验室中使用模板、引物、核苷酸和DNA聚合酶进行DNA测序的新方法。当这些分子组件在他脑海中跳舞时，突然他灵感乍现！
Mullis意识到，通过添加与DNA双螺旋中特定序列两侧相匹配的两个引物，而不是一个引物，他可以利用温度循环和DNA聚合酶无限复制DNA。重复这个过程-分离链条，连接引物，使用DNA聚合酶延伸链条-将使每一次新DNA链的数量成倍增加。
在46.7英里处的128号公路里程碑上，他突然停下了车，从手套箱里拿出一支笔和纸。他在《科学美国人》杂志上写道：
“我……开始画DNA分子的线条，它们在杂交和延伸，一个循环的产物成为下一个循环的模板，一连串反应……詹妮弗再次从睡梦中抗议。‘你是不会相信的，’我大声喊道，‘这太不可思议了。’她拒绝醒来，我继续一路向小屋走去，没有再停下。”
那个晚上，尽管有一瓶好酒的帮助，Mullis几乎无法入睡。他描述“脑海中爆炸着脱氧核糖核炸弹”，在小屋里的每一个表面上乱涂乱画着他的新发现。他意识到，他刚刚发现了一种新的DNA扩增技术，也就是聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction，PCR）。

04 天才的努力和运气  
Mullis周一回到工作岗位时，在清晨的寒光下，怀疑开始涌现。这个想法似乎如此纯粹而简单，他不敢相信之前没有人提出过类似的想法，于是他请Cetus图书馆的一位管理员搜索科学文献，看是否有涉及DNA聚合酶的类似文章，但什么也没有找到。
Mullis向任何愿意听的人提出了这个想法，却一无所获，没有人听说过类似的事情，也没有人对此特别感兴趣。但他不愿放弃！
这就是Mullis讲述的故事方式。当然，他也可能只是阅读了Khorana实验室的Kleppe及其同事在十多年前发表的论文。无论如何，他都决心证明这个概念是可行的。
到1984年，他有了一些初步的结果，并在公司的年度会议上以海报的形式展示了出来。不幸的是，在会议上，他的结果被他可疑的行为所掩盖，这当然不是Mullis第一次因为不羁性格而遭受质疑，随后的几周，高级职员们甚至争论是否解雇他。
与此同时，Cetus正在开发用于遗传病例如镰状细胞贫血的新型诊断测试。公司的一些高级科学家认为PCR有潜力用于增加特定序列的DNA数量，从而提高检测的灵敏度。
然而，上帝对Mullis心有眷顾，仍然有一些相信他是一位不羁天才的人，所以尽管他最终被解除了在公司的常规职责，但他被给予了一个试用期，作为一个小型研究小组的一部分，继续研究PCR。
在Mullis在月光下的公路上最初的灵感闪现后的二十个月，一位名叫Stephen Scharf的技术员进行了一系列实验，实际证明了它的有效性，并首次证明了该过程能够复制特定的DNA片段，生成正确大小的产物。Scharf在实验记录本上兴奋地用大写字母写道：“它成功了！”
团队的实验继续进行，系统地优化条件并收集数据，直到他们拥有足够的证据证明他们可以将特定的DNA片段扩增数十万倍。这些数据构成了第一个涵盖PCR的专利的基础，该专利在1985年申请。
Mullis因这一发现从Cetus获得了一笔1万美元的奖金，但是他的爱情便没这么幸运，Jennifer与他分手了。
不过，尽管PCR的发明是一项突破性的成果，但该技术仍然面临着与Kleppe 1971年论文提出的同样基本问题。Mullis的PCR方法使用从大肠杆菌中纯化的DNA聚合酶，但在高温变性步骤中会被高温破坏，因此每个温度循环后都需要重新添加。
这个问题的解决方法实际上在1969年已经被发现，距离Cetus位于加利福尼亚的总部约900英里远。黄石国家公园西北怀俄明州的温泉和间歇泉的温度可达摄氏95℃，得益于下方的火山岩浆。


根据20世纪60年代的分子生物学家的观点，这样的沸腾热量会破坏细胞内的酶，认为这是与生命不相容的。但一个名叫Thomas Brock的人决心证明他们是错误的。在公园建立一个研究站后，Brock开始采样热腾腾的温泉中的细菌。令人惊讶的是，他在超过摄氏80度的热水中发现了奇怪的粉红色细菌。
他将这种生物命名为“热水嗜热菌”，并发现这些能耐热的细菌可以耐受高达沸点的加热。遗憾的是，Brock的耐热细菌在当时并没有引起太大兴趣。他在1975年关闭了研究站，并将他的耐热细菌样品寄送到一个生物库进行安全保存。
他们的时机很快就到了。在1976年，辛辰和约翰·特雷拉从辛辛那提大学纯化了“热水嗜热菌”中的DNA聚合酶，简称为Taq聚合酶，并证明它可以在90℃以上的温度下存活。
这正是Cetus团队需要的酶，用它来改进PCR是一种变革性的方法。最终Cetus团队证明了Taq聚合酶能够成功应用于PCR，并定义了现今我们所熟知的PCR技术，这些实验最终在Mullis离开公司两年后于1988年发表。
Taq聚合酶的应用意味着科学家可以将所有所需试剂一次性放入密封的管中，并通过不同的温度循环来进行DNA扩增。从此告别了将试管手动移动到不同温度水浴中进行数小时的操作，这曾是最低年级的研究生也不会感到厌烦的任务。

05  大佬变浪人  
Kary Mullis在1993年因发明PCR而获得了诺贝尔化学奖。Mullis迅速适应了科学名人的生活，并发现奖金和伴随的名声意味着他可以自由地度过余生。根据所有报道，他的生活方式是冲浪、吸毒，并对一切事物提出有争议的理论，包括外星人、质疑温室气体对气候变化的影响和质疑艾滋病病毒HIV导致艾滋病。
穆利斯1986年就从Cetus公司离职，担任Xytronyx有限公司分析生物学部门的负责人，主要负责DNA技术和光化学方面的工作。1987年，他开始为一些生物科技公司，如Angenics公司、伊士曼柯达公司和雅培实验室等十多家机构提供DNA方面的咨询服务，担任多家公司的科学顾问。他经常在世界各地的大学校园、公司和学术会议上发表讲话。
穆利斯博士拥有多项重大发明的专利权，包括PCR技术和对紫外线敏感的塑料，后者能根据光线改变颜色。他还对一种革命性的方法提出了专利申请：通过该方法，可以立即调动免疫系统来对抗入侵的病菌。为此，他创办了Altermune科技公司，并出任该公司首席科学顾问。
2003年，穆利斯在《科学家》杂志上撰文称：“我在1983年首次尝试PCR方法，但也许这是一项不太可能成功的实验……于是（在午夜），我从同位素冷冻机里取出一只500毫升的预冷烧杯，给自己倒了一杯冰镇贝克啤酒，以求好运，之后就回家了。第二天下午，我在里面加了一种凝胶，并用乙锭为其着色。之后我又花了数月时间，才得出令人信服的结论。”




以上是卡里·穆利斯在1992年5月15日接受前美国国家历史博物馆馆长雷·康德拉塔斯的视频历史采访时绘制的聚合酶链式反应过程的示意图。图表中的紫色和红色水平线代表被复制的DNA链。页面顶部的字母"dNTPs"指的是脱氧核苷酸，即组装成较长连续链的DNA的个体单元。PCR需要供应dNTPs（有四种类型：dATP、dCTP、dGTP和dTTP）才能进行。
在穆利斯的一生中，除了诺贝尔奖，他还荣获了众多其他奖项，包括托马斯·爱迪生奖、加州年度科学家奖、美国国家生物技术奖、加拿大多伦多盖德纳奖、美国人类遗传学学会威廉·艾伦纪念奖等。1998年，穆利斯入选发明家名人堂。
除了在科技上的贡献，穆利斯的一生也是充满争议的。他曾写过一本自传《心灵裸舞：凯利·穆利斯自传》。在这本自传中，他质疑艾滋病病毒导致艾滋病，还公开表示他对占星术的支持。穆利斯的这些言论引发了诸多争议。《华盛顿邮报》的一篇文章显示，穆利斯被认为是一位科学“怪人”，是“派头十足”的花花公子，他对全球变暖持否认态度，为辛普森谋杀案提供法律辩护，还成立了一家销售嵌有名人DNA的珠宝的公司。


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公正地说，Mullis在工作领域之前已经有其他人发表了PCR的原始想法。他没有发明任何组成部分，没有进行证明它有效的关键实验，也没有开发使用Taq聚合酶的方法，这是我们现在所知道的PCR的方法。
但他确实有一个关键的洞察力，而且他也能够编织一个很棒的故事来促使身边的人一起与他做成这件事情！

06  PCR的商业化和巨头厮杀  
1984年，Cetus公司做出了一个很明智的决定，联合Mullis对PCR技术申请了专利，并撰写了文章发表。
1985年，Mullis所在的Cetus公司获得美国专利局授权专利。同年Cetus与Perkin-Elmer公司成立合资公司(我们简称PE -Cetus)，该公司开始利用PCR核心专利，研究和生产PCR仪。根据协议，Perkin-Elmer占了决定性的51%。请大家记住正是这个极为明智的51%，奠定了后来一家巨头笑傲PCR江湖20年的基础。
1988年，PE-Cetus公司研发的世界上第一台PCR仪——TC1诞生!（应该就是下图的蓝色机器）


PCR两大巨头诞生
1991年，罗氏以3亿美金的代价从cetus公司获得全权开发权，并将Cetus改编为Roche旗下一个新的部门：Roche Molecular Systems。二十多年过去了，今天回过头来看当时被认为天价的3亿美金转让费，相信所有人都会觉得太便宜了。由于Perkin-Elmer公司那决定性的51%，Roche不得不与Perkin-Elmer达成协议：Roche掌握的是方法专利，Perkin-Elmer保留了仪器研发专利。


1993年，Perkin-Elmer收购Applied Biosystems，几经整合，Perkin-Elmer部分业务被分拆出去，而PCR业务和有关专利留在了Applied Biosystems(ABI)。
ABI 如今已被赛默飞收入囊中，成为其重要的一张王牌。


对于PCR这样一个应用如此广泛的技术，Roche和ABI各自掌握了一大把专利：ABI有关PCR的专利达40多项，Roche则有超过800项PCR相关专利。近900项PCR专利技术严密布局在PCR仪研发和PCR试剂耗材相关领域，牢牢封锁着仪器研发的命脉。
至此，罗氏和ABI(赛默飞)，新的两大PCR巨头诞生。

通过收购和授权，伯乐入场
PCR技术具有巨大的利润。1992年，与Cetus公司合作的PE仅在欧洲的销售额就达2500万美元。面对巨额利润的诱惑，谁不动心?于是，各大公司开始了这场持续时间达二十年的PCR核心专利争夺战。
1989年，Cetus与化工巨子杜邦公司对簿公堂，对PCR技术究竟是否Khorana先提出并公布、是否公共知识产权进行了激烈辩论。在美国专利局支持下Cetus最终获胜，杜邦被迫黯然退出这个领域。
这里需要提及另一家公司——MJ Research。1988年MJ Research发布了第一款半导体帕尔贴效应PCR仪PTC-100，新型帕尔帖加热和冷却技术因创新性和多功能性而赢得广泛的声誉。


最“黑”的PCR 仪——MJ Research生产的一款PCR仪
1998年，ABI和Roche起诉MJ Research，起诉原因是MJ Research故意引导其用户侵犯ABI和Roche PCR专利权。这场官司来来回回打了16年，期间有ABI和罗氏的起诉，也有MJ公司的不断反诉。不过胳膊还是拧不过大腿，2004年，美国陪审团最终判定MJ支付ABI和Roche 1980万美元的损害赔偿金，且日本和德国等发达国家随后纷纷禁止生产和销售MJ公司的产品。MJ元气大伤，随后申请了破产保护，最终宿命是被BIO-RAD收购——另一家大佬以收购形式登场。
收购MJ的伯乐因为一直想要进入PCR仪器研发领域，所以不断惹怒ABI和罗氏，官司缠身。终于在2006年，罗氏、ABI与伯乐达成和解协议，伯乐对罗氏和ABI进行了赔偿，伯乐公司也被授权使用PCR技术进行商业研发。
伯乐通过收购进入这一细分，两大巨头变三巨头。在后期很长一段时间， ABI、罗氏、伯乐三分天下，令其他想要切入的PCR玩家望而生畏。

机会来了，PCR 核心专利过期
前面提到，ABI有关PCR的40多项专利，Roche则有超过800项相关专利，罗氏每年坐收PCR相关专利费就达2000万美金。技术被牢牢封锁的情况下，后来的厂家没机会了吗?
PCR技术发明专利的有效期为20年，所以在2005年，一批核心专利大规模的到期。2017年，罗氏最后一批PCR核心专利到期，PCR市场为广大厂商敞开大门。
很多现在很知名的生命科学大佬都是经过ABI 授权获得PCR仪研发能力，如凯杰和Eppendorf。但光靠授权还是很难干过ABI，所以，还有一类公司另辟蹊径。作为一家家族性企业，伯乐的眼光很稳，下手很准。2011年，伯乐发布第三代PCR技术-数字PCR。大家知道罗氏公司重点布局在热稳定Taq酶的技术关键点，而第三代技术则完全摆脱了对该技术点的依赖。作为PCR 的最新研发方向，迄今，伯乐已在数字PCR这一细分领域独领风骚。
商场如战场，一代PCR出现两大巨头，二代荧光定量PCR三巨头鼎立，再到三代数字PCR伯乐独领风骚，当然Thermo也推出了自己的数字PCR，PCR市场格局正在发生变化。这是资本和技术的游戏，但任凭巨头布下再严密的防守，总有他们触碰不到的细分，这也是众多PCR企业能够分一杯羹的原因。
这个50亿美金的市场仍在吸引一大批追随者，国内的优质企业也在奋力追击——西安天隆、杭州博日、力康等众多国内厂商在普通PCR 和荧光定量PCR领域已经建立稳定销售渠道。在数字PCR方面，很有名气的大公司诸如罗氏、Illumina和凯杰均透露在布局数字PCR产品，国内创新型厂商如新羿、锐讯、领航基因、永诺生物、小海龟等也在不断精进、自主研发并推广第三代数字PCR仪。

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俗话说商场如战场，如今的PCR市场俨然雷同战国群雄逐鹿的形势，谁能问鼎中原亦或是哪些大佬论剑于华山，且听下回分解！
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<hr/>参考文献：
1.The Story of PCR；
https://geneticsunzipped.com/transcripts/2020/11/3/the-story-of-pcr
2.从技术垄断到三足鼎立 PCR巨头相爱相杀的那些年；
https://zhuanlan.zhihu.com/p/91725264
3.PCR past, present and future；https://doi.org/10.2144/btn-2020-0057
关于BioBro大师兄
BioBro大师兄是一个聚焦生物医药领域产学研的共享平台，包括专业交流以及干货内容和供应链信息分享，持续关注细胞治疗、基因治疗、干细胞药物、抗体药物等领域的前沿进展。致力于推动行业内企业和上下游供应链体系高效率良性发展。遇事不要慌、师兄来帮忙！





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