Nature：液体活检在肿瘤中应用的四大场景

检验之星

液体活检，通过采集体液（如血液）样本评估可为治疗提供信息的生物标志物，在肿瘤学、心血管疾病、免疫性疾病等领域获得广泛的应用。液体活检在肿瘤学中的应用引起了人们的极大兴趣，因为它有可能阐明疾病预后、进展和对治疗的应答情况。肿瘤生物标志物多种多样，包括循环肿瘤DNA(ctDNA)、血浆无细胞DNA(cfDNA)、循环肿瘤细胞 (CTC)、细胞外囊泡、蛋白质和代谢物，其中 ctDNA 最为成熟和突出。



图. 液体活检临床试验的总体情况

产品特性趋势
近十年来，鉴于测序成本的下降和数据分析的进展，液体活检产品的基础技术已经从 PCR 和生物信息学转向新一代测序 (NGS) 和机器学习。



图.当前液体活检产品和临床项目概况

技术进步也扩大了检测基因的产品数量。仅通过 NGS的大基因组合（通常 > 300个基因）占液体活检产品上市总量的26%。它们能够进行更强大的假设检验，有利于早期检测和监测治疗结果。中等基因组合（通常50-150个基因）基于多重 PCR 或NGS，它们作为治疗指导工具的成本效益更高，解释的数据更少，通常涵盖被上市药物靶向的编码蛋白基因。虽然中等大小的基因组合已成为治疗指导和监测的更常见选择，但它们并没有广泛用于早期检测应用。较小的基因组合（通常为1-10个基因）主要支持基于 EGFR 和 ALK 等基因突变的存在指导治疗使用的检测。总体而言，较小的基因组合目前在临床试验中仍然是应用最为广泛。



图. 肿瘤学临床试验的相关趋势

液体活检的应用趋势
2021年和2022年均开展了近约200项肿瘤学液体活检试验，延续了过去15年的增长趋势。这种增长与临床试验中靶向药物数量较多和测序成本较低相关。在肿瘤学中的应用分为四类：治疗和结局监测、残留疾病监测、治疗指导和早期疾病检测。



图. 液体活检临床试验应用的更新

治疗和结局监测液体
活检最常使用于提供关于在癌症患者中观察到的治疗反应和疾病进展差异的潜在遗传信息。液体活检可以通过优化给药或使用替代标志物加速试验进展，提高成功概率，为生物制药公司提供价值。例如，ctDNA反应通常比计算机断层扫描早 > 3个月。液体活检也广泛用于监测治疗耐药性和了解耐药机制，以确定药物的新靶点，或基于对肿瘤突变演变的更深入了解开发新一代药物。
残留疾病监测
ctDNA 或 CTC 的液体活检分析正被更频繁地用于评估微小残留病 (MRD)——治疗后持续存在的癌细胞，用目前的医学成像技术无法检测到——从而提供治疗有效性和疾病复发的信息。目前较小的基因组合主要用于残留疾病监测，以测试特定突变 (~85%)，如不涉及特定突变则使用大基因组合。虽然治疗指导产品通常用于晚期癌症患者，但用于评估的产品用于早期至中期癌症，代表了一个更大的市场。然而，虽然 MRD 在血液学癌症中的应用已经确立，但其在实体瘤中的应用主要限于乳腺癌、结直肠癌和肺癌，并且采用率较低，部分原因是目前缺乏证据证明其临床价值。



图. 评估检测药物有效性的微小残留病 (MRD) 的临床试验趋势

治疗指导
液体活检有助于检测肿瘤突变，并指导医生做出治疗决策；目前，18种检测被批准为体外诊断 (IVD)，47种作为实验室开发的检测 (LDT) 上市。使用液体活检指导治疗的临床试验数量从2012年开始的少于10项试验大幅增加到2022年的约40项，而对于治疗/结局监测和指导，实体活检的使用并没有那么多。这可能是由于液体活检相对于组织活检的优势，包括其侵入性降低和对患者更方便，以及进行更全面的分析来解决肿瘤异质性。
早期疾病检测
液体活检用于早期癌症检测是目前最小的应用领域，但在过去十年中有了实质性的增长。现有的癌症筛查检测如结肠镜检查覆盖单个组织或器官，缺乏便利性，而液体活检提供了使用一种血液检测在其最早和最可治疗阶段检测各种类型癌症的希望。在 PATHFINDER 试验最近披露的结果中，该试验在超过6600名参与者中评估了一种基于 cDNA 的多癌症早期检测 (MCED) 检测方法，在检测到癌症信号的92例受试者中，35例被诊断为癌症，其中25例患有目前不常规筛查的癌症类型。然而，泛癌症检测在早期疾病患者的不同癌症类型中持续实现高灵敏度面临挑战。
展望
液体活检在肿瘤学中的应用必须解决几个技术挑战才能成为主流。一个关键的挑战是泛肿瘤筛查中的检测灵敏度和特异性。在多种肿瘤类型中证明高灵敏度和特异性尤为重要，这受到不同器官来源的不同肿瘤脱落等因素的限制。然而，随着 NGS 以外的技术成熟和机器学习方法被开发用于整合多种分析物，检测灵敏度会逐渐提高。寻求在药物开发中使用液体活检的生物制药公司面临的另一个常见问题是样本采集方案缺乏标准化，通常导致样本采集过于频繁、资源浪费。此外，许多液体活检检测通常需要非现场检测，增加了周转时间。除了这些技术挑战外，还需要解决监管和报销挑战。尽管如此，所指出的许多挑战已经有了解决方案，我们相信液体活检将在不久的将来改善临床结果。
参考文献：
Trends in the use of liquid biopsy in oncology (http://nature.com)
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