【独家】Diana：从实验员到项目经理：（13）装量及其检查

diana_zhang · 发表于 2015-10-21 13:55

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本帖最后由 diana_zhang 于 2015-10-21 13:57 编辑

从实验员到项目经理：（13）装量及其检查

对于定量包装商品，都有其内容物量的多少的规定，通常这个规定就是装量。国家质检总局在2005年6月颁布《定量包装商品计量监督管理办法》（局令75号）中明确规定了一般商品的装量。而药品作为特殊商品，在《中国药典》中对其装量也做出了明确的检查规定。不过很遗憾的是，由于医疗器械的门类众多，到目前为止还没有一个统一的标准对装量做出规定（考虑到医疗器械的门类这么多估计以后也很难出一个统一规定）。但作为IVD类产品，由于装量将直接影响到实验室可检测样本的数量，所以按照现行的产品技术要求指南的规定，液体剂型类产品必须进行装量检查。

在谈装量检查前，我觉得有必要来澄清两个不同的概念：装量差异检查和最低装量检查。

1、装量差异检查：在目前的生产工艺中，分装是一个比较常见的生产过程，在这个过程无论是用传统的手工还是现代化的机械，都会存在最小包装单位之间的装量差异，只不过这个差异可能很小。所以，对于装量差异的检查主要是进行的这方面的检查。

液体制剂的灌装过程中的装量检查多是装量差异检查。装量差异检查应为每间隔一段时间进行（例如每1小时一次），每次抽样量至少要10个最小包装单位，应对检查结果进行差异分析计算偏差。该项指标特别适用于半自动或全自动灌装系统、批量大的生产线进行。装量差异检查由于是在线进行的，需要特别关注待检样品的防止污染、交叉污染的问题，应该制定详细的标准操作规范来避免出现问题。

2、最低装量检查：是指在最小包装单位中，其内容物的量应符合一定的规定。

目前我们在成品检验或者是产品技术要求中，最常用的是最低装量检查。最低装量检查是指供试品每个包装单位中的内容物量都应符合规定，通常采用随机抽取不少于3个供试品进行检测求其检测均值，结果要求均值符合规定且每个包装单位中的内容物量都应符合规定。

无论是装量差异也好，还是最低装量也好，都需要企业在制定标准时明确最小包装单位中内容物的量。那么企业在制定这个具体指标时要依据什么呢？除了可以参考已经上市的同类产品的常见包装量之外，还可以考虑用户的使用频次、每个待测样本消耗的试剂量等等具体试验过程，同时还需要考虑生产的可实现性，例如PCR产品中有些组分的单个样本消耗试剂量很低，个别企业一个离心管装量只有几微升，考虑到液体粘壁、挥发等等情况可能到了用户手上最终都无法满足使用要求了。所以最低装量的设计应合理。让我们看一下《中国药典（2015版）》四部中对最低装量的要求（如表1）。

表1 《中国药典（2015版）》四部对最低装量的要求

标示装量	注射剂及注射用浓溶液		口服及外用固体、半固体、液体；粘稠液体
标示装量	平均装量	每个容器装量	平均装量	每个容器装量
20g(ml)以下	/	/	不少于标示装量	不少于标示装量的93%
20g(ml)至50g(ml)	/	/	不少于标示装量	不少于标示装量的95%
50g(ml)以上	不少于标示装量	不少于标示装量的97%	不少于标示装量	不少于标示装量的97%

最低装量检查方法

在《中国药典（2015版）》四部中对最低装量检查法给出了两种法定的方法：重量法和容量法。

1、重量法：适用于标示装量以重量计的制剂。

这里需要特别注意，过去在讨论装量检查的时候，对于液体IVD制剂也有网友提出用称重的方法，理由是：对于IVD制剂来说由于其内部添加的各种组分的量很小，组分中占比最大的成分是水，所以其密度可以近似于水的密度。

我个人认为这种理由在计算一些组分的量的时候可以近似采用，但如果是做装量检测，则不适合。因为：

（1）对于液体剂型来说其体积不单纯要考虑其密度的影响还需要考虑溶剂在溶解溶质时的体积膨胀的情况，所以，如果在最初的分装过程中是以重量考虑的产品，且在产品技术要求中是以重量计的最低装量的产品才可以使用重量法。

（2）另外一方面，对于部分IVD产品例如PCR产品来说，由于其装量甚微，如果采用重量法检查最低装量，有可能出现：内容物的重量远远低于内包材的情况，这样在重量检查过程中会出现测量误差偏大的情况，所以，对于内容物重量远低于内包材重量的产品，不适于用重量法检查内容物的重量。

2、容量法：适用于标示装量以容量计的制剂。

容量法是以容量计液体产品最常用的最低装量检查方法，具体的方法大家可以参考《中国药典（2015版）》四部的有关内容。这里需要提出几点在容量法检查中需要注意的问题：

（1）供试品的量：按照药典的规定一般情况下供试品的需要取5个（50ml以上者3个）。对于供试品的量的选择一直以来在IVD产品中并没有特别提及，但最低装量检查是做均值的，所以不能仅检查1个包装。

（2）检查中所使用的量器具：在检查过程中所使用的量器具应该是经过标化的，其大小应使得待测物的体积占量器具最高容量的40%。这是什么意思呢？例如：我们希望检查一个装量为5ml的EIA酶的最低装量，则选择的标化量筒的最大装量应该是计算体积是12.5ml，那么应该至少选择10ml以上的标化量筒，但最多不得超过15ml标化量筒。

（3）检查中所使用的容器具：关于容器具的精度问题也需要特别注意。还是上面那个例子，如果我们测量装量为5ml的液体，则应该选择精度是0.1ml的标化量筒。且读数应该保留小数点后1位，均值计算也该计算到小数点后1位。这样才能够符合有关精度测量的要求。

（4）关于量器具的另外一个问题：在药品中传统的量器具是指：移液管、量筒等等这些。但对于IVD这样的品种来说，除了上述传统的量筒外，还应该找到适合低于1ml的量器具。在药典中其实也规定了2ml及以下者用经标化的干燥量入式注射器。

（5）关于量器具的延伸问题：刚刚在上面的问题中提到了量入式量器具，那么可能有些朋友会问什么是量入式量器？又或者有了量入式是不是还有量出式？二者有什么区别呢？

量入式容器具是相对于量出式容器具来说的。量出式容器具以移液管、滴定管为代表，液体是向容器外转移的。通常这类量器具在器具的设计上已经考虑了液体的挂壁等现，在测量时将挂壁的体积包含在了测量的刻度内。部分量筒也是采用量出式的（在量筒标识上会“出”字的）。常见的注射器和微量移液器都是量出式量器具。

而量入式量器具则以量筒、容量瓶为代表，液体是向容器具内转移的。这类容器具的设计上是则不考虑挂壁现象。使用量入式容器具作为最低装量检查容器具时，其液体的倾倒必须在其全部倾出后将待检品在量器具上倒置15分钟，尽量倾净。

（6）关于量器具的问题：在装量检查过程中所使用的量器具应该是经过充分干燥的。但我们都知道量器具是精密的计量器具，是不能进行烘干等操作的。所以，量器具的干燥一定要做到自然晾干。

其清洗方法也需要注意，不得使用毛刷刷洗。如果内容物比较容易粘连应采用洗液浸泡等方式处理。相关容器具特别是玻璃容器具的清洗大家可以参考有关分析化学试验的教科书。

（7）装量检查结果：装量检查结果应针对每个供试品进行检查并分别读取结果，应保证每个供试品结果和均值都符合相关产品技术要求的规定。如果有1个供试品不符合规定，应另外取5个（50ml以上者3个）复试，应全部符合要求。以上的规定是药典中对最低装量检查结果的要求。当然，各企业可以根据自己的产品实际情况明确相关的规定。

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