NRCO：黄金十年，转化研究在肿瘤学的发展历程

临床医师

在过去的十年间，人们亲眼见证了转化癌症医学的飞速发展。自2004年本刊发表利用EGFR抑制剂gefitinib治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者以来，针对特定癌症实施靶向治疗的理念深入人心。经过十年的发展，现在的转化肿瘤学研究对象实现了从单分子、单类肿瘤到多分子、大群体患者高通量数据分析的转变（图1）。广泛应用的现代肿瘤组织采集技术、下一代测序技术、基因表达分析、DNA甲基化分析以及快速发展的‘大数据’分析为基因靶向疗法快速转化到临床应用提供了有力的支撑。接下来，我们会为大家分别介绍这十年来转化研究在癌症上取得的成果，同时希望这些发现能为将来癌症转化医学的发展提供借鉴。




转化癌症生物学的发展：

在过去的十年，最重大的进展莫过于大量的利用遗传学手段制备的癌症模型的出现。比如利用遗传手段我们可以获得由于某一基因突变而导至的组织特异的癌症，进而筛选出针对该基因及相关信号传导通路的药物。同时转基因技术的应用也为癌症早期生物标记的发现提供了帮助。

除了转基因技术的应用，一些重大的理论研究也取得了长足的进展。转化研究中最重要的课题就是研究癌症发生和炎症反应（inflammatory responses）、宿主防御（host defence）的关系。这十年来，人们对上述关系的理解取得了重大突破。最新的研究也正证实了炎症环境和免疫反应在抗癌中的作用。这样看来，如何控制抗炎症反应将成为将来癌症新疗法的一个重点方向。另一项显著的研究进展是肿瘤细胞的代谢重编程（metabolic reprogramming）与致癌基因诱导信号紧密相关，并且具有抑癌作用。因此，将来的研究重点将是利用小分子抑制特定的代谢酶，已达到抑制癌细胞增殖的目的。

此外，高质量样品的获取和保存对DNA，RNA及蛋白质等的分析至关重要。癌细胞基因组测序的结果证实，在癌症的不同发展时期，即使是同一患者其基因突变谱系也有较大差异。目前一种可以分析循环肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTCs）及其DNA的技术为从全局观察基因突变及药效分析提供了可能。

癌症诊断和治疗的发展

过去十年，在转化肿瘤学研究中，没有什么能比得上药物发现取得的惊人进展。尤其是现在的药物发现模式已经从原来的基于细胞毒性化学疗法(cytotoxic chemotherapies)转变到了基于靶向治疗的阶段。2004年以来，超过40种分子靶向药物被FDA批准并用于临床，而只有10种分子毒性类药物获批，并且自2010年后再没有新的分子毒性类药物获批。

自gefitinib被特异用来抑制EGFR 突变治疗肺癌以来，基因组测序辅助的治疗方案开始崭露头角。现在的 诊断基于几个不同平台的测试结果，并从基因面板（gene panels）筛选突变的基因。另外，药效学标记（Pharmacodynamic markers）为临床结果和特定疗法的观察提供了很好的工具。目前已有Oncotype DXR 和MammaPrintR (Agendia, Irvine, CA)两种检测方法进入到临床应用。此外，免疫疗法在这期间也大放光彩，获得了长足发展。（http://www.medsci.cn/article/show_article.asp?id=76b441e49c4）

最后，解剖成像技术，比如CT和MRI技术、功能成像平台（PET等）的广泛应用为分子药物标靶观测提供了强有力的武器。

总之，随着技术手段及基础研究的深入，未来癌症转化研究的主要方向有以下几个方面：获得有代表性以及与临床数据相关联的样品；开发患者特异的肿瘤模型；结合小分子药物和免疫疗法以解决耐药性；开发通路（pathway）成像和“Radiomics”系统（是指从大量临床CT、PET和MRI等影像数据中提取高代表性定量特征，并对其进行分析，从而对病例数据进行病变诊断和预测等工作）。

原文出处：

Doroshow JH1, Kummar S. Translational research in oncology-10 years of progress and future prospects. Nat Rev Clin Oncol. 2014 Nov;11(11):649-662. doi: 10.1038/nrclinonc.2014.158. Epub 2014 Oct 7.