生物学的前沿研究方向有哪些？

大v

本人生科喵一枚，浸淫在生物专业里两年多了，考研方向准备的是细胞生物学。
想知道生物学的前沿研究方向有哪些，作为生科喵，生物领域有所了解，但懂的不多，还是虚心求教吧。
比如说：细胞生物学、生物信息学、结构生物学、生物化学、分子生物学、动物学、动物生理学、植物学、植物生理学、遗传学、生态学……
这些学科的前沿研究方向又是哪些呢？

原文地址：https://www.zhihu.com/question/301417453

检验医师

本文的素材来自于MIT的在线课程：Introduction to Biology - The Secret of Life

• 生物学导论 - 生命的秘密(1)：生物学简介
  
• 生物学导论 - 生命的秘密(2)：生命之生物化学
  
• 生物学导论 - 生命的秘密(3)：探秘之旅
  
• 生物学导论 - 生命的秘密(4)：蛋白质的结构和氨基酸
  
• 生物学导论 - 生命的秘密(5)：生命的 20 种基本氨基酸
  
• 生物学导论 - 生命的秘密(6)：莱纳斯·鲍林和蛋白质结构
  
• 生物学导论 - 生命的秘密(7)：蛋白质的一级到四级结构
  
• 生物学导论 - 生命的秘密(8)：如何获取蛋白质的三维结构
  
• 生物学导论 - 生命的秘密(9)：蛋白质设计与酶催化机制深度剖析
  

一、蛋白质（Protein）的结构与功能：一个设计蛋白质的例子

今天我们继续深入生物化学的迷人世界，聊一聊细胞膜上那些神奇的通道，以及如何通过蛋白质工程的思路来理解它们，蛋白质是生命活动的基础，它们参与了几乎所有的生物过程。今天，我们将一起设计一种具有特定功能的蛋白质。
回顾：蛋白质结构的“三驾马车”

首先，让我们简单回顾一下上次提到的蛋白质研究“三驾马车”：

• 功能 (Function)：蛋白质的具体作用是什么？
  
• 生物化学 (Biochemistry)：蛋白质的性质和组成如何？
  
• 蛋白质 (Protein)：蛋白质本身的结构和三维形态？
  

这三个方面紧密联系，共同决定了蛋白质的特性和行为。同时，我们也强调了蛋白质的组成和性质对蛋白质发挥作用的重要性。
膜蛋白的挑战：穿越疏水屏障

我们都知道，细胞膜的主要成分是磷脂双分子层 (phospholipid bilayer)，它有一个疏水性的核心，对带电荷或大的极性分子来说都是一道不可逾越的屏障。那么，细胞是如何实现物质的跨膜运输呢？答案就在于细胞膜上各种各样的膜蛋白 (membrane proteins)，它们可以形成特殊的通道或转运体，帮助特定的分子进出细胞。
这次我们关注的是其中一种：形成孔道的蛋白质。我们需要设计一个允许特定大小和极性的分子通过的通道，本身就是一个巨大的挑战。
实际案例：OmpF 的神奇结构

现在，让我们将焦点放在一个具体的例子：大肠杆菌外膜蛋白F (OmpF)。OmpF是一种跨膜蛋白（transmembrane protein），它位于大肠杆菌的外膜（outer membrane）上，形成一个允许特定分子穿过的通道。接下来是我们的设计挑战：

• 场景设定：假如你是一个细菌，一个生活在大肠杆菌（E. coli）内部的细菌。
  
• 任务目标：你需要设计一个蛋白质，这个蛋白质需要存在于大肠杆菌的外膜（outer membrane）上，并且能够允许一些特定的分子通过。
  
• 性能指标：
  

• 分子大小限制：允许通过的分子大小在600 道尔顿(Dalton)左右，这大约是ATP（三磷酸腺苷）分子的大小。
  
• 分子特性限制：需要允许极性分子（polar molecules）通过，而不能带正电荷（positive charge）或者负电荷（negative charge）的分子，同时排斥疏水性分子（hydrophobic molecules）。
  

设计思路：打造一个β折叠桶通道

既然目标是让特定大小和性质的分子穿过膜，那我们就需要一个通道。之前我学过的β折叠片（β-sheet）我们可以把它们围成一个桶状（barrel），这就形成一个很好的穿膜通道了。


为了使这个β折叠桶能够牢固地“镶嵌”在磷脂双分子层构成的细胞膜中，我们还需要注意这个桶状通道的内外特性：

• 外表面：与膜接触的部分应具有疏水性（hydrophobic），这样才能在疏水的脂质环境中稳定存在。
  
• 内表面：通道内表面需要是亲水性（hydrophilic）的，或者说能够接受极性分子通过的。
  
• 通道大小：通道内部大小应该适合特定尺寸的分子通过。
  
• 通道电荷：通道内部不应该带正电荷或负电荷，以便排斥带电荷的分子。
  

现实中，大肠杆菌中就存在这样一种蛋白质，它被称为OmpF (Outer Membrane Protein F)，如下图所示：


这里可以看到清晰的β折叠桶结构，通过不同的颜色标注疏水和亲水的氨基酸侧链（side chains）。蓝色代表疏水氨基酸侧链，黄色代表亲水氨基酸侧链。这样一来，你就能看到这个蛋白质的表面是如何完美适配磷脂双分子层的。为了进一步展示通道的特性，我们将分子模型内部带电荷的氨基酸侧链分别用紫色和黄色标注，并让我们看到这些带有正负电荷的氨基酸都位于通道的中心，从而排斥了带电荷的分子的通过，只允许没有电荷的中性极性分子通过。
从设计到实践：生物化学的精妙之处

通过OmpF这个例子，我们进一步理解了蛋白质设计背后的生物化学原理。看似简单的跨膜通道，实则包含了复杂的分子相互作用和精细的结构设计。自然界经过数十亿年的进化，才创造出如此高效且精密的分子机器。
二、酶（Enzyme）的神奇作用

在生物化学的世界中，酶扮演着至关重要的角色。它们是生物催化剂，加速生物体内的化学反应，维持生命活动。今天，接下来我们来探讨一种名为磷酸丙糖异构酶（Triose Phosphate Isomerase，TIM）的酶及其作用机制。
磷酸丙糖异构酶，俗称“TIM”，是一种催化三碳糖磷酸酯（triose phosphate）之间相互转化的酶。具体来说，它将甘油醛-3-磷酸（glyceraldehyde 3-phosphate，G3P）转化为二羟基丙酮磷酸（dihydroxyacetone phosphate，DHAP）。这两个分子都是三碳糖，但结构略有不同。从化学角度来看，DHAP的能量状态更低，更稳定。


那么，为什么G3P不会自发地转化为DHAP呢？因为这需要克服一个能量障碍，即活化能（activation energy）。化学家们用自由能（free energy）来衡量反应的能量变化。G3P转化为DHAP的自由能变化（ΔG°）为负值，表示反应是放能的（energetically favorable）。然而，反应仍然需要克服一个活化能障碍，才能进行。


这个障碍的存在是因为G3P需要经过一个过渡态（transition state），才能转化为DHAP。这个过渡态的能量比G3P和DHAP都要高，它是一个非常不稳定的分子，被称为顺式烯二醇（cis enediol）。在没有酶的帮助下，G3P很难自发地达到这个过渡态。


磷酸丙糖异构酶的作用就是降低活化能。它与G3P结合，形成一个酶-底物复合物（enzyme-substrate complex），稳定过渡态，从而降低反应所需的能量。这样，G3P就能更容易地转化为DHAP。
换句话说，磷酸丙糖异构酶就像一位“登山向导”，帮助G3P跨越能量障碍，到达DHAP这个“更舒适的目的地”。它并不改变反应的最终能量状态，但它大大加快了反应速度，使生命活动得以顺利进行。
总结

今天我们从设计巧妙的细菌膜通道，并了解了生物催化剂 酶及其作用机制，见证了生物化学世界的精妙与复杂。希望今天的文章能让你体会到蛋白质的结构与功能之间密不可分的联系。在生命科学的研究中，理解蛋白质这个“分子机器”的每一个细节，是我们探索生命奥秘的关键！

清风寡欲

生物的热门研究无非两个方向，要么偏治疗，要么偏数据：

• 肿瘤免疫onco-immuno：注意是肿瘤免疫，不包括传统的研究炎症的免疫（这个还算行），也不包括免疫寄生虫学（这个有点坑）
  
• 生物信息和计算生物bioinfo&compt bio：主要分两种，一种偏biodata analysis，主要用Python和R的一些库来进行数据的处理；另一种偏biodata mining，主要用机器学习的算法进行一些预测prediction（一般情况下只要标题或摘要里看到prediction字眼，十有七八都和ml/dl有关），一般他们管这个算法包叫predictor。
  
• 仪器分析：主要是生物质谱。
  
• 认知神经和计算神经：前者可能要接触很多的湿实验，后者需要很强的数学统计，物理和计算机基础（尤其是数学），模型一般都是神经网络。
  

继续前进

单从我个人从事的领域，从就业的角度看到的这两年找工作比较吃香的方向是：
生物信息方向（如生物信息专业、计算生物学专业、统计学专业）
蛋白质组学方向（生物质谱）
肿瘤免疫方向（如CAR-T研发、抗体药研发）
病理方向（主要指病理读片找工作有优势，IHC实验相关的工作不缺候选人）
。。。

继续前进

现代生物学细分得太厉害，很难说具体的热门研究方向。大方向上，干细胞，癌症，随着二代测序应运而生的各种组学（基因组，表观组，转录组，蛋白组，微生物组等）都很热门。但是每一个热门的方向下又能细分成很多的小方向，比如说癌症吧，细分下热门的领域就有癌症干细胞，癌细胞的异质性，癌细胞的表观组，癌细胞的微进化，微生物组在癌症形成中的作用，利用小分子标记物诊断早期癌症，癌症药物的研发，比如免疫治疗和靶向药等等。这还只是我一个外行人所了解的，具体肯定还有更多热门的领域。另一个就是各种生物交叉学科的研究，计算生物学，生物统计学，生物信息学之类的也比较热门；但这些本身算不得真正的生物学的研究，更准确的说法利用更高效的工具来研究各类生物学问题。

检验医师

这个问题在我的时间线上出现无数次了……从两个方面答一下：
以我个人之见——授人以鱼不如授人以渔，那么，如何找到并且Follow感兴趣的、热门的研究领域前沿方向呢？
<hr/>对于寻找感兴趣的研究方向（也许你感兴趣的就是热门的，大家如过江之鲫拼命往门里挤，谁头铁谁就能挤进去；当然我更希望你在看了很多方向之后选择了一个于兴趣于未来个人发展于情怀都适合自己的），我有三条策略，分别适合大一、大二和大三的同学：
第一策：阅读学术公众号最新推送撰写摘要，跟踪一段时间后进行总结

下面是具体的策略（孢子学院的一个活动）：
孢子学院聚众学习活动方案 《孢子学院聚众学习活动方案》，可复制链接后用石墨文档 App 打开
你也可以尝试极简版，关注几个学术公众号就随便看看就好了：
学术公众号与研究方向选择的系列杂谈（二）第二策：调研感兴趣的关键词，阅读最新综述

首先你要学会使用Wos：手把手教你查阅文献
之后，列举出来几个你感兴趣研究方向的关键词（从我的经验来看，很多人的都是癌症、神经、生物制药，尽管可能并不知道它们到底是啥），然后放到WOS里面检索，同时输入多个的话要用OR而不是WOS默认的AND——之后，你会得到一个这样的页面：


在这个页面的左侧，你可以看到 精炼文献类型，选择 精炼Review：
由于本身默认的排序方式就是按照日期排序，所以你可以看到按照从近到远的主题与癌症有关的研究综述——由于大部分萌新感兴趣的“研究兴趣”都比较广泛，所以这里面临的问题大概率是你浏览前一百篇综述发现他们在说完全不一样的事情……
没事，反正你也没有明确的研究兴趣，就随便找一篇就好了。
假如你是我说的少部分，那就最好不过了，根据你的关键词，你应该可以找到一个比较具体的研究方向，选篇综述读就好了。

当然了，我知道萌新肯定坚持不下去读文献，那不妨就只读题目和摘要吧，如果读完了觉得意犹未尽，不妨打开原文看看前言Introduction，看看里面的图表……当然，也许你连摘要也不想读，不妨就看看题目吧，如果连题目也不想看……有句话说得好——形而上学，不行……
第三策：对你的科创课题进行丰富的背景调研，开拓你的兴趣

相信很多读者已经进入了本校老师的实验室进行科创项目实践，有了自己的小课题，这一策略就是基于你的小课题，去调研、了解你所研究的课题应当属于哪些领域，你的研究对象、研究手段和研究材料分别是什么，对于它们的最新研究都有哪些？
具体的方法可以参考这个：文献调研攻略进阶版，学会Follow领域最新进展
<hr/>当你有了明确的研究兴趣，我想不用我说你也会想办法去了解怎么进一步学习你感兴趣的领域的基础知识和最新进展了吧～ 兴趣是最好的老师，在这里我给出几个进一步学习的方法和小建议：

• 两条提高阅读学习效率的超简单小技巧
  
• 杂谈（三）：如何建立知识体系
  
• 如何进行引文跟踪、检索式跟踪？
  

<hr/>如果你觉得我跑题了，执意要伸手的话，那我也可以列举一下个人觉得比较有发展的研究方向，不过，要知道这种说谁的研究方向前沿，谁的不前沿的事情是要被打的，所以我只是说几个觉得我知道的，毕竟我知道的也比较少，如果没提到，那一定是在下孤陋寡闻，还望评论区提示。
从研究对象上看：

• 生命系统的Predictable和Programmable，前者一般指系统生物学、定量生物学，后者一般指合成生物学；
  
• 蛋白质的构效关系，与疾病的联系等蛋白质科学方面，典型的特点是：蛋白质表达纯化-蛋白质功能研究-蛋白质结构解析-机制解析-药物设计 一条龙服务，涉及到的学科比如结构生物学、化学生物学；
  
• 基于测序技术和生物信息学的发展，研究生命系统在DNA水平上的变化及其相关问题（主要是癌症）的科学也是近期的热门，比如表观遗传学等；
  

从研究手段上看：

• 基因编辑、各种测序手段、生物信息学、计算生物学均是比较受欢迎的热门方向。
  

从研究材料上看：

• 人一直是热门，对我们自身的了解从未停息，因此实际上 生物医学 必火无疑；
  
• 人源化动物是比较有前景的研究方向（不要想到动物就想到干细胞，我想大部分人知道干细胞是因为这个领域水文章比较快吧……细胞到底做错了什么这么多人想……）；
  
• 选的材料越少有人研究而又有实际价值，即使你用很俗的技术做出来很有意义的事情那也是很厉害的，竞争还没有那么激烈；
  

<hr/>私以为，生物学最热门的研究方向难道不是 怎么转行计算机 吗？
如果你还有其他问题，也可以：
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