【顶刊综述】精准医学中的医用微型/纳米机器人

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医疗机器人的进步有望改善现代医学和生活质量。这些机器人平台的小型化已经有了许多应用，这些应用在精密医疗方面发挥了作用。由于微型和纳米机器人在临床领域的广泛应用，它们在精密医学领域的应用仍然面临着技术、监管和市场方面的挑战。尽管如此，最近从概念验证到体内研究的转变证明了它们在精密医学上的潜力。
来自美国斯坦福大学的Fernando Soto教授团队在Advanced Science 期刊上发表了题为“Medical Micro/Nanorobots in Precision Medicine”的综述文章，简述了医用微型机器人和纳米机器人在治疗、手术、诊断和医学成像方面的研究进展。
机器人平台的小型化具有促进患者的医学治疗和诊断的潜力。这些微小的机器人“外科医生”可以使人们能够接触到难以触及的身体部位，并执行各种医疗方法。
尽管在过去的十年中医用微型/纳米机器人取得了进步，但该领域尚未满足的需求和重大挑战之一仍然在于将这些工具转化为广泛的临床应用。在这个方向上，本综述旨在说明微型/纳米机器人研究的最新趋势，重点介绍它们在精密医学中向临床过渡的应用。



图1 精密医学中微/纳机器人研究的当前趋势示意图

如图1所示，微纳机器人应用领域包括治疗，手术，诊断和医学成像。 这些领域中的每一个都旨在应对医学中的不同挑战。 例如，能动的微型/纳米机器人可以直接游入目标区域并传递精确剂量的治疗有效载荷。 因此，在降低副作用的同时保持其治疗功效，这是使用具有低定位功效的被动给药方法时的常见问题。 另一方面，使用微型/纳米机器人进行手术可能会到达无法通过导管或侵入性手术到达的身体区域，从而可以对组织进行采样或将治疗有效载荷深入患病组织。 小型机器人外科医生的使用可以帮助减少侵入性手术，从而减少患者不适和术后恢复时间。
接下来，介绍了微型机器人制造、引擎相关的知识。从制造的角度来看，在微观范围内的运动受低雷诺数和布朗运动的支配，因此设计制造微型/纳米机器人的主要考虑因素是开发能够连续“开启”并产生足够的推力以克服环境阻力的发动机。因此，小型化机器人的设计和制造都是基于对活性材料的需求，这种材料能够不断地将各种能源转化为运动。例如，化学推进的微型机器人需要催化材料的不对称分布来产生定向运动。电磁推进的微型电动机使用磁性材料来诱导微型工程结构的旋转。而超声推进的电动机则采用密度不对称的结构来产生压力。对于微型/纳米发动机制造，研究人员也已经探索了在模板上使用薄膜涂层来产生不对称涂层结构的方法，其他具有更复杂结构的设计（例如微线圈或复杂的几何形状）已使用先进的技术进行了构建，包括3D打印，掠射角沉积和卷式光刻。从引擎角度来看，许多研究都借鉴大自然已经发展出的各种各样的机制来实现小尺度的运动。许多微生物拥有化学转子，使它们能够给鞭毛或纤毛提供动力，驱动它们产生螺旋形或珠状运动，从而使它们运动起来。这种推进机制一直是旋转合成微型机器人的灵感来源。如图2所示，人造螺旋微结构，柔性细丝或转针沿着细菌鞭毛的轴线旋转。每个独立的微型机器人在能量上是独立于其他微型机器人的，而不是被磁场牵引到指定的方向。



图2 微纳机器人的动力机制

微纳机器人用于靶向输送 本文还介绍了微纳机器人的靶向输送。将微型/纳米机器人直接引导到患病组织中，可以用作运送药剂的动态平台，而且，当微机器人到达特定位置时，通过诱导触发治疗有效载荷的释放，可以改善药物靶向性。药物主要由用于治疗和预防疾病的小型合成化学品组成。不论给药方式如何，药物制剂的药代动力学特性均很差，例如半衰期短，生物分布有限以及从体内迅速清除，这常常会损害药物制剂的功效。因此，高剂量重复给药是不可避免的，以诱导所需的治疗效果，这可能导致毒性和副作用增加。在这个方向上，微型/纳米机器人具有克服这一挑战的潜力。能够在目标区域提供精确剂量而不是依靠大剂量的系统性释放。通过使用静电相互作用，药剂也直接被捕获在微型/纳米机器人的表面上。据报道，静电力的作用是将带正电的亮绿色抗菌药物加载到超声推进纳米机器人的带负电的聚吡咯-聚苯乙烯磺酸盐片段中。静电相互作用在ph7时是稳定的。另一方面，当环境pH值变得相对酸性时(pH值4)，聚吡咯聚苯乙烯材料段被质子化，导致负载的亮绿色药物分子被触发释放。在另一个实例中，还原的氧化石墨烯/铂微火箭用于运输阿霉素。还原的氧化石墨烯可通过π-π相互作用负载药物。该方法基于电化学刺激提出了独特的触发释放机制，该机制破坏了阿霉素与微/纳米马达的石墨烯表面之间的相互作用。此外，通过使用铋涂层加载治疗有效载荷，进一步扩展了电化学刺激作为释放机制的使用。超声推进的多孔纳米线表面用阴离子涂层实现功能，该涂层允许将阿霉素静电加载到微型/纳米机器人结构中。多孔部分负责增加载药量并通过近红外光辐射的光热效应促进释放。



图3 基于微纳机器人的靶向输送

微纳机器人不仅可应用于输送药剂，还可以输送生物成分。例如蛋白质，用于溶栓的组织纤溶酶原激活剂，病毒疫苗或抗体。与合成药物相反，生物制剂是通常由生命系统产生的治疗剂，包括蛋白质或生物成分的小片段。利用电动转子纳米机器人可以传递肿瘤坏死因子。金纳米线通过1-十二烷硫醇的疏水层功能化，可在纳米机器人表面吸收肿瘤坏死因子。这项工作表明，单个纳米机器人可以携带并传递一个阈值的肿瘤坏死因子，以刺激单个细胞内经典核因子-κB转录因子的激活，从而模拟免疫链反应信号传导。在另一项工作中，超声推进的纳米线使用pH响应型葡萄糖氧化酶/苯基硼酸超分子纳米阀从中孔二氧化硅链段释放胰岛素。该方法具有门控响应释放，因为仅在存在葡萄糖的情况下才释放胰岛素。葡萄糖氧化酶将葡萄糖催化为葡萄糖酸，从而降低了局部pH值，并诱导了位于硅胶段的装有胰岛素的储层的苯基硼酸基团的质子化。在猪和小鼠的动物模型中，使用化学推进的微型机器人将凝血酶（凝结剂）从血管上游输送到止血。微型/纳米机器人的发动机利用碳酸盐和氨甲环酸的化学降解来产生气泡作为推进源。（图4）



图4 基于微纳机器人运送生物制剂

使用微型/纳米机器人作为细胞载体的最新发展为再生医学提供了独特的机会。将细胞直接递送至靶组织或干细胞生态位的能力可以提高其保留率和存活率。此外，它可以帮助解决再生细胞移植的一些重大挑战。利用微型/纳米机器人的大负载能力，它们可以用各种类型的细胞进行工程改造，并具有不同的生物学特性。一种策略是使用它们的微型机器人表面作为细胞培养支架，为细胞在运动结构上生长提供机械支持。装有干细胞的微型机器人可以在外部旋转磁场下沿预定轨迹移动（图5）。



图5 使用微型机器人作为细胞运输的支架

微型机器人还被用来转运单个细胞而不发挥支架作用，而是通过化学相互作用或物理刺激来转运。不同类型的血细胞已经与运动型机器人相结合，以利用其生物学功能。 例如，基于镁的生物混合微电机系统与活的巨噬细胞整合在一起（图6a）。该系统包括微机器人对镁核心发动机的生物相容性推进和微噬菌体的生物学功能，从而产生内毒素中和作用。大肠杆菌生物杂交微型机器人用于通过生物素-亲和素-生物素功能化来转运活红细胞（红细胞）（图6b）。由于生物混合机器人的两个部分都是“柔软的”，因此在通过小于其大小的微流体通道后，它们可以保持相互作用。在这种情况下，红细胞被用作载体，尽管它有可能被用作海绵来捕获血液样本中的毒素。有人提出将磁动力微型机器人作为精子的携带者。 微型机器人由微螺旋结构组成，可以捕获和运输中空内部的精子细胞（图6c）。



图6 微型机器人作为单个细胞的载体

微纳机器人用于外科手术 大型外科手术工具没有类似的微米/纳米级对应工具，从而妨碍了在如此小规模下进行操作的能力，并导致最小的组织穿透。手术工具的小型化由于其较小的尺寸和进入导管和刀片无法到达的地方的能力而可以提供明显的优势。微型/纳米粒子可以用作外科手术工具，旨在直接穿透或回收细胞组织。这些不受束缚的微创系统将提供对大型机器人技术人员无法到达的身体区域的访问。此外，它们有降低感染风险和恢复时间的潜力。微纳机器人可收集组织样本和细菌，以通过降低侵入性手术和促进诊断来减少组织损伤。这些设备的进一步小型化将允许对更小的区域进行采样。 例如，能够对各种环境刺激做出反应以闭合并捕获组织的星形抓手。（图8）



图8 基于微型机器人的组织采样

机器人系统是访问深部组织区域的有效工具，这些区域无法通过血管吸收。 例如，厘米范围内的机器人设备已广泛用于胃肠辅助输送，其中机器人用于刺穿组织或收集样品。由外部旋转磁场提供动力的旋转微型机器人钻孔机已展示出能够深入各种器官内部的能力。用尖头管状微钻孔机来证明其在外科手术中的适用性。（图9）



图9 微型/纳米机器人用于组织穿透

最近的研究着眼于在单个细胞水平上实现手术机器人平台的小型化。超声波驱动的微型机器人已经展示出能够在单个活细胞内部内化和推进的能力。 此功能已用于在细胞内部传递遗传物质。磁动力微型马达的使用已被应用于在细胞内引入更高程度的控制，并具有亚细胞手术的潜力。
生物膜和细菌感染是治疗的一个挑战，因为不同的病原体扩散并在身体的不同区域定居，导致许多疾病。此外，生物膜通常对抗菌药物具有抗性，表明需要物理方法来治疗疾病。在这个方向上，已经采用了不同的微/纳米平台来机械驱散细菌病原体。利用磁旋转纳米线对烟曲霉生物膜进行机械断裂。旋转纳米机器人与抗菌治疗剂的结合使用提高了细菌杀灭效果。此外，由脲酶驱动的微型/纳米机器人被用于选择性靶向，渗透和治疗膀胱癌。微纳机器人含有抗FGFR3抗体，可选择性结合3D癌症球体的外表面。（图10）



图10 微纳机器人生物膜降解

微纳机器人用于诊断  运动型微型/纳米机器人为诊断提供了独特的机会，其中微型机器人诱导了目标受体相互作用和流体混合的增加。目标分子的选择性识别剂，包括核酸材料，蛋白质，细胞和遗传材料，可以用于分析，并且是复杂和异质环境中不同生物学目标的诊断和检测的一部分。微型/纳米机器人已展示出基于运动或荧光猝灭变化的生物传感检测多种生物靶标的能力。例如，Sanchez小组报告了用Förster共振能量转移（FRET）标记的三重DNA pH敏感纳米开关，用于微环境的pH监测。（图11a）再比如用寡核苷酸探针功能化的微型机器人被用于检测目标DNA或RNA的互补核酸链（图11b）。纳米机器人与HIV-1的环介导等温扩增相联，溶液中HIV-1 RNA链的存在引起环介导的等温扩增，形成大的茎环扩增子，从而降低了纳米机器人的速度。加速度的这种变化是通过安装在手机上的3d打印显微镜系统测量的。这个便携式平台可以检测患者样品中的HIV-1病毒，显示出良好的敏感性和特异性(图11 c)。图11d展示了微纳机器人检测寨卡病毒的机理，基于运动的免疫分析。该机器人传感器使用抗Zika mAb涂层的纳米机器人和抗Zika mAb涂层的微珠，这些部件的相互作用导致了微珠的运动。这种基于运动的策略在存在其他病毒时具有很高的特异性。



图11 微纳机器人用于生物传感

当前用于分离和纯化生物靶标的技术需要较长的孵育时间和多个洗涤步骤。功能化的微型/纳米机器人已被描述为用于快速分离生物靶标和传染性病原体的“实时”平台。例如，用生物受体伴刀豆球蛋白（conA）功能化的纳米机器人被用作实时分离大肠杆菌的工具（图12）。



图12 微纳机器人用于分离和纯化生物靶标

微型/纳米机器人具有无标记生物力学探针的潜力。例如，由旋转磁场驱动的螺旋纳米机器人被用来探测活细胞内部的机械性能（图13a）。这种纳米马达面临着对细胞内部周围环境低粘附性的挑战，在某些情况下，这可能导致机械响应降低。然而，在孵育和内化后，在肾脏和内皮细胞环境中成功探索了螺旋磁性纳米机器人的运动。粘度是医疗应用的重要参数。 然而，由于生物流体中包含多种生物成分的混合物，因此对它们的流变特性进行测量具有挑战性。还研究了作为机械传感器的旋转纳米机器人线圈，以确定微观体积的流变特性（图13b）。由于缺乏能以与病原体相似的方式与吞噬细胞相互作用的物理探针，因此在微环境下对微噬菌体狩猎行为和免疫宿主防御的研究提出了挑战。在这个方向上，具有5个磁性微型机器人 研究了自由度，以模仿宏观生物体中的捕食者与猎物的相互作用，狩猎和吞噬细胞行为，特别是在微观环境中的免疫宿主防御中（图13c）。



图13 作为力学探针的微/纳米机器人

微纳机器人用于医疗成像 从体外研究到体内研究的过渡已经解决了将微型机器人与医学成像平台集成的需求。疾病的诊断仍然是临床医生和研究人员的一个挑战，因为由于缺乏准确检测恶变前病变的敏感性和特异性，多数病例直到晚期都无症状。 在这种情况下，微型/纳米机器人可以增强当前的成像功能。微型/纳米机器人的初期工作采用了光学方法，包括导管相机和光辐射，它们以相对较低的成本提供了强大的成像能力。图14a显示了用电荷耦合器件照相机监控有机分子或无机荧光纳米粒子的体内荧光，该照相机捕获从动物体内发出的光。荧光信号被进一步覆盖在动物的实际图片上，从而允许分子成像剂的空间定位。 因此，通过用荧光分子显像剂修饰微型机器人的表面，可以容易地实现微型机器人成像在体内的广泛应用。



图14 微型机器人用于医疗成像

超声成像是另一种候选方案，它提供了生物相容性高成本效益的替代方案，可以实时可视化微型/纳米机器人。超声波脉冲与包含不同反射特性的组织的相互作用产生了独特的回声，该回声被记录并转化为图像。磁性成像是对体内微/纳米结构成像的最强大的方法之一。磁成像共振（MRI）利用磁场以高度的空间分辨率和对比度可视化生物组织。成像机制是基于在强磁场存在下电磁辐射或氢核的吸收和再发射。近年来，MRI成像已应用于可视化小型哺乳动物内部的磁性结构。最近的工作已使用由螺旋藻微藻制成的磁螺旋微掠器，该微藻涂有超顺磁性磁铁矿（Fe3O4）纳米粒子。在这种情况下，磁性涂层可作为引擎将外部磁场转换为运动并用作成像对比度，从而无需进行任何其他表面修饰。这些机器人的体内实验证明了追踪老鼠胃内这些微结构的能力（图15）。放射性核素成像技术也是医学成像中的另一个强大工具。 它们具有分子信息和灵敏度，因此具有独特的优势。质子发射断层扫描（PET）基于发射正电子，该正电子可以分解放射性核素，从而生成伽马射线，扫描仪可以检测到该伽马射线并将其用于绘制研究区域的地图。可以采用不同的核素来靶向特定器官或生物过程。



图15 微纳机器人在MRI成像上的应用

微纳机器人在精密医学中的使用在不同领域具有多种多样的应用，包括药物，生物制剂，基因和活细胞的传递。 用于活检，组织穿透，细胞内递送或生物膜降解的外科工具；诊断工具，包括物理和化学生物传感器或隔离工具；以及光学，超声，磁性和放射性核素成像工具。
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