2015年1月20日,美国总统奥巴马在国情咨文演讲中第一次提到精准医疗医疗计划。同年,我国也成立了中国精准医疗战略专家组。因此,2015年也被称为精准医疗的元年。 肿瘤的发生发展中受遗传、环境、基因突变等多因素的影响,是精准医疗关注的核心疾病。2015年后,国内外大量专注肿瘤诊断的公司成立。据天眼查统计,仅2015年一年,我国就成立了约40家肿瘤诊断相关企业。如今,肿瘤精准医疗10年已过,本次结合现有数据,浅析国内肿瘤检测的发展历程。 肿瘤检测涉及基因数量多,产品设计相对复杂。大panel检测产品审批困难,并多以LDT或外送形式进行检测,产品信息收集较困难。因此,本次仅针对NMPA批准的肺癌检测产品做初步分析。 肺癌的伴随诊断是一种与靶向药物治疗紧密关联的体外诊断技术,通过检测患者肿瘤组织或体液中的特定生物标志物,筛选出最可能从特定靶向药物中获益的患者群体,从而实现个体化精准治疗。 伴随诊断是肿瘤基因检测中发展最早,应用相对成熟的一类检测。同时也是肺癌诊断获批产品数量最多的一种场景。 根据2025年5月23日发布的非小细胞肺癌 NCCN指南2025.V4版,NSCLC的分子检测和靶向治疗关键靶点如下表所示。共建议检测16个基因变异+3个蛋白表达。 表1 NCCN指南中非小细胞肺癌的分子检测靶标 注:来源于Biomarker传送门微信公众平台 截至2025年4月,国内已获批的肺癌靶标检测产品约82款,其中包括单靶标检测56款,多基因检测21款,基因甲基化检测产品3款,MSI(微卫星不稳定性)及TMB(肿瘤突变负荷)检测产品各1款。(图1,附录二) 图1 国内肺癌获批检测产品构成情况(除血清标志物检测相关产品) 82款产品中,共涉及45家检测公司,其中厦门艾德生物获批产品数量最多,达12款产品。(附录二) (1)伴随诊断产品分析: 现有伴随诊断产品约77款,自2014年开始,伴随诊断产品获批数量呈现先增加后逐步减少的趋势,2016—2019年迎来相关产品获批高峰。(图2) 图2 不同年份获批的伴随诊断产品数量 单靶标检测: 56款单靶标检测产品主要关注EGFR, BRAF, ALK, PD-L1等共计7个标志物(图 3)。其中有6款EGFR基因检测产品支持血液样本检测,其他产品检测样本类型均为组织或FFPE。 图3 单靶标肺癌检测产品构成情况 多基因检测: 共有21款多基因检测产品,共计覆盖10个基因的相关突变(图4,附录一)。其中艾德生物的人类10基因突变联合检测试剂盒(可逆末端终止测序法)为国内覆盖靶标数量相对全面的检测产品。 图4 国内获批的多基因检测产品靶标覆盖情况,蓝色表明该产品检测该基因的突变 总之,从每年获批产品数量上看,相较于14-19年,20-25年各厂家对肿瘤伴随诊断产品报证数量有一定下降。推测可能原因是:1、随着临床研究的深入,实际检测过程中,临床可能需要更大的检测panel,此时申请注册证面临投入大、审批困难的问题。2、外送检测及LDT模式的提出促使更多检测公司精力投入发生变化。 (1)由组织活检向液体活检拓展 从现状分析也可以看出,以往获批产品中主要以组织或FFPE样本为检测目标。随着液体活检技术的兴起,采用血液、尿液等液体样本检测ctDNA(循环肿瘤DNA)或CTC(循环肿瘤细胞)在肿瘤检测中发挥着越来越重要的作用。 早期筛查、肿瘤分型、用药指导、耐药性评估、预后评估及术后复发监测,液体活检已贯穿肿瘤发生发展检测的全流程,有效补足了组织活检的缺陷。(图5) 图5 液体活检的临床应用场景 (2)由伴随诊断,到复发监测,再到早期筛查 1、肿瘤复发或预后监测 MRD,全称为minimal resideal disease,即微小残留病灶,最早用于白血病完全缓解后预测复发风险和指导后续治疗。 实体瘤中,疾病经治疗后(如手术后),通过循环肿瘤DNA等肿瘤来源的分子异常,可发现影像学或传统实验室方法不能发现的潜在病灶,代表着肿瘤的持续存在和临床进展可能。在结直肠癌、非小细胞肺癌和乳腺癌中,有充分证据表明MRD具有预后分层作用,临床价值较明确。 目前可先通过大panel组织检测或全外显子组织样本检测,来获得病人的基因突变信息,在此基础上制定个体化方案对患者进行监测。也可建立固定panel对患者开展MRD检测。 2、泛癌早筛 近年来,伴随着甲基化测序技术的成熟,肿瘤早筛,尤其是泛癌早筛成为各大厂家的竞争热点。 除外采用PCR相关技术针对关键基因进行甲基化检测外,目前,采用NGS技术进行泛癌早筛的策略主要有以下几种: a. 基于ctDNA/cfDNA的片段组学策略
b. 基于甲基化的检测策略
c. 联合片段组学与甲基化检测两种策略来提升检测性能。 (3)由人工操作到全流程自动化 此外,伴随着LDT政策的推行,与医院共建实验室成了各大肿瘤检测厂家的核心业务方向。 但是,基于NGS的肿瘤检测流程复杂、时间长、学习成本高,实际落地过程中给医院带来了人力、物力成本的增加。在此背景下,自动化设备成为肿瘤检测落地临床的竞争高地。 总之,经过10年的发展,国内肿瘤检测市场呈现以下趋势: 1、检测靶标数增加,DNA、RNA、大、中、小等各类检测panel齐全 2、由组织活检向液体活检扩展 3、由治疗向预防转变:表现为由伴随诊断逐步向复发监测及肿瘤早筛扩展 4、由人工操作向自动化智能化方向发展 未来,伴随着单细胞技术、多组学技术的发展,肿瘤检测有望实现与更多技术结合,向着更加精准的方向发展。同时,CRISPR等技术的出现也给肿瘤的快速分子检测带来希望,向着更加便携的方向发展也是未来的重要趋势。 附录一 NMPA批准的多基因肺癌检测产品 |