美国医疗器械审批流程

青草

美国医疗器械的上市申请实行分类申请形式。根据FD&CA513，FDA按照医疗器械的安全性和有效性，将医疗器械分为I、II、III类，每类实行不同的上市申报程序。

Ⅰ类为“一般控制”产品，FDA对这些产品大多豁免上市前通告程序；Ⅱ类为“特殊控制”的产品，对其管理是在“一般控制”的基础上增加特殊管理，以确保产品的质量、安全性及有效性。FDA只对少量的Ⅱ类产品豁免上市前通告程序，大多数产品均被要求进行上市前通告（510K）。Ⅲ类是具有较大危险性或危害性，或用于支持、维护生命的产品，FDA对这类产品实行“上市前审批”（PMA）制度。医疗器械具体审批分类如下：

1 豁免上市前通告

根据FD&CA510（l）、（m），对于美国HHS部长在联邦公报上公布豁免上市前通告的Ⅱ类器械以及Ⅰ类人用器械，器械申请人不需要提交上市前通告。HHS部长将在FDA官方网站公布豁免上市前通告的器械名单。同时，该名单并不是固定的，如果部长认为上市前通告对保证器械安全有效性是不必要的，部长可以主动或应相关责任人的请求，豁免Ⅱ类器械的上市前通告，并向公众提供30日异议期，在120日内决定是否豁免此器械的上市前通告。

绝大多数I类器械和少量II类器械属于豁免上市前通告的器械，这类器械上市无需经过FDA审批，只需生产企业确认该器械是否符合相关规定，如：器械说明书、标签和包装标识、器械设计和生产应符合相关的要求等，并由生产企业向FDA提交保证该器械符合GMP的备案表后，该器械就能够上市销售。

2上市前通告（Pre-market Notification，PMN）

上市前通告（510（k））是指通过对拟上市器械与已上市器械在安全性和有效性方面进行比较，得出实质性等同（Substantial Equivalence，简称SE）结论的前提下，合法上市销售医疗器械的器械上市途径。根据21CFR 807.81（a），器械制造商、销售商或进口商必须在拟开始将人用器械引入州际贸易前至少90天内向FDA提交上市前通告。

因其所涉及的具体情况不同，并欲简化上市前通告流程，所以上市前通告又分为传统510（k）（Traditional 510（k））、简略510（k）（Abbreviated 510（k））和特殊510（k）（Special 510（k））。简略510（k）和特殊510（k）只适用于特定情况下的上市前通告，而传统510（k）适用于任何情况下的上市前通告，三个类型具体内容如表1。

表1 三种类型510（k）对照

FDA在收到申请人提交的510（k）申请和相关资料后，首先向申请人发布收到申请的确认信函，随后将在相应部门对器械进行形式审查，相应审查部门应在30天内对申请资料进行审查，并作出是否需要申请人补充资料的决定，若需补充，将以书面形式通告申请人补充相应资料。审查部门确认申请资料完整后，将会重新开始进行为期90天或30天的实质性审查，根据申请资料对510（k）申请作出最终判断，如判断与已上市器械实质性等同，则向申请人发布实质性等同确认信函即510（k）信函，该器械即可上市销售，若判断与已上市器械非实质性等同，则向申请人发布非实质性等同信函，告知申请人可以重新提交510（k）申请或提出上市前审批申请（PMA）。510（k）申请的审查就此结束（图1）。

图1 510（k）申请审查程序

2.1

510（k）第三方审查

1997年《FDA现代化法案》（FDA Modernization Act of 1997 ，FDAMA）提出第三方审评机构人员认定项目（Accredited Persons Program，AP计划）。在这个项目下，FDA授权第三方审批机构（accredited third parties Accredited Persons)，对符合条件的器械（eligible devices）的510（k）申请进行初审，FDA会在官方网站上公布符合条件的器械清单。对于列入清单中的器械申请人可以选择与AP联系，并直接向AP提交510(k)申请。AP对510(k)申请进行初审，然后将审评意见和510(k)申请转给FDA。法律规定，FDA必须在接到AP的审评建议后30天内做出最终审评决定。510(k)申请人不愿意借助AP的，可以直接向FDA提交 510(k)申请。

对于符合第三方审批条件的Ⅱ类器械，FDA在麻醉、心血管、临床化学与毒理学、牙科、耳鼻喉、肠胃-泌尿、普通外科与整形外科、住院或个人用常规器械、免疫学和微生物学、神经学、妇产科、眼科、血液学和病理学、物理治疗学、放射医学和矫正外科等器械中，选取部分不属于植入式、不属于支持或维护生命器械，且不需要进行人体临床研究的器械，授权7家机构进行第三方审批机构审批，从而加快上述器械的美国上市进程。截止2017年6月21日，这7家第三方审批机构分别为BSI HEALTHCARE、DEKRA CERTIFICATION B.V.、REGULATORY TECHNOLOGY SERVICES, LLC、TUV SUD AMERICA INC.、CENTER FOR MEASUREMENT STANDARDS OF INDUSTRIAL、NIOM - NORDIC INSTITUTE OF DENTAL MATERIALS、THIRD PARTY REVIEW GROUP, LLC[[1]]。

需要递交510（k）的器械申请人可以在FDA的第三方审批机构数据库中选择第三方审批机构，并与他们签订合同，直接将器械的510（k）递交给第三方审批机构。第三方审批机构将对器械申请人提交的510（k）进行初审，然后再进一步审评并对此510（k）提出建议，最后将510（k）递交给FDA。根据规定，FDA在收到第三方审批机构相关建议的30天内，将对器械申请人递交的510（k）发布最终决定。[2]

一般器械申请人将510（k）递交给第三方审批机构审批时的审批时间相对较短，第三方审批机构一般会在30天内完成510（k）初审，并将审批意见递交FDA。对于510（k）中存在的问题，第三方审批机构会及时与申请人进行沟通交流。申请人补充审批材料后的30天内，第三方审批机构将完成对补充材料的审批；若无补充材料，则第三方审批机构应在30天之内发布该器械510（k）审批结果的最终决定。

3上市前审批申请（Pre-market Approval，PMA）

根据21CFR 814.3（e），上市前审批申请（PMA）是指对Ⅲ类医疗器械进行上市前申请，批准后方可销售，包括与申请一同提交的或以参考文献形式附于其中的所有材料。上市前审批申请根据情况不同可分为新的PMA申请和PMA补充申请，新的PMA申请是指申请人对从未被FDA批准过的III类产品或新产品提出的申请；而PMA补充申请则是申请人在拟改变某种已通过PMA审批申请产品的安全性和有效性前提出的申请。PMA包括 PMA申请的提交、修正、重新提交及补充资料。

FDA将在收到申请后的45天内，书面通告申请人该申请是否已经被立案审查。如果FDA拒绝立案，将书面通告申请人申请中存在的缺陷及拒绝立案的理由，申请人可以选择按照通告要求补充资料后重新申请，也可以要求重新讨论或者复审；如果FDA决定立案审查，书面通告中将包含该PMA的引用编号和立案日期，并开始为期180天的审查（图2）。

图2 PMA的申请流程

参考文献

[1]FDA. How to Prepare a Traditional 510(k) [EB/OL].[2016-10-20].http://www.fda.gov/MedicalDevice ... 510k/ucm134572.htm.

[2]FDA. How to Prepare an Abbreviated 510(k) [EB/OL].[2016-10-20].http://www.fda.gov/MedicalDevice ... 510k/ucm134572.htm.

[3]FDA. How To Prepare A Special 510(k) [EB/OL].[2016-10-20]. http://www.fda.gov/MedicalDevice ... n510k/ucm134573.htm

[4] FDA. Current List of Accredited Persons for 510(k) Review under the FDA Modernization Act of 1997[EB/OL].[2016-10-24]. http://www.accessdata.fda.gov/sc ... dparty/accredit.cfm

[5]FDA. Third Party Review [EB/OL]. [2016-10-24]. http://www.fda.gov/medicaldevice ... review/default.htm.

作者：郑永侠   

沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心