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心脏标志物的临床应用与检测

2019-9-5| 编辑: 面气灵| 查看: 429| 评论: 0|来源: 迈克生物

摘要: 心脏主要是由肌肉组成的中空的“ 泵”,它不断地将血液泵至全身各处。尽管心脏只有拳头般大小,但它的作用是巨大的。若一个人在安静状态下,心脏每分钟约跳70次,每次泵血70毫升,则每分钟约泵5升血,如此推算一个人 ...


心脏主要是由肌肉组成的中空的“ 泵”,它不断地将血液泵至全身各处。尽管心脏只有拳头般大小,但它的作用是巨大的。若一个人在安静状态下,心脏每分钟约跳70次,每次泵血70毫升,则每分钟约泵5升血,如此推算一个人的心脏一生泵血所作的功,大约相当于将3万公斤重的物体举到喜马拉雅山顶峰所作的功,如果寿命按85岁计算,一个人的一生中,心脏就要跳动将近31亿次。心脏的作用是推动血液流动,向器官、组织提供充足的血流量,以供应氧和各种营养物质,并带走代谢的终产物(如二氧化碳、尿素和尿酸等),使细胞维持正常的代谢和功能,其中与心脏相连的大血管负者运输血液至肺部及全身,然后返回心脏,而心脏表面的血管负者供应心脏的氧气及养料,并将它产生的废物带走。


体内各种内分泌的激素和一些其它体液因素,都要通过血液循环将它们运送到靶细胞,实现机体的体液调节,维持机体内环境的相对恒定,而血液循环便是在心脏“泵”的作用下实现的。


人体“发动机” 心脏是一个强壮的、不知疲倦、努力工作的强力泵。心脏之于身体,如同发动机之于汽车,而不同之处在于一旦心脏停止跳动而通过抢救不能复跳,那就意味着,一个人生命的终止。随着社会老龄化和城市化进程加快,居民不健康生活方式的流行,心脏病作为人类健康的头号杀手,越来越严重的威胁着我们的生命。


 

01

危险的心血管疾病


心脏病是一类比较常见的循环系统疾病。循环系统由心脏、血管和调节血液循环的神经体液组织构成,循环系统疾病也称为心血管病,包括上述所有组织器官的疾病,以及由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导至的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病,如先天性心脏病、后天性心脏病、风湿性心脏病、肺源性心脏病、心律失常、心力衰竭、冠心病、心肌病、高血压病、肺栓塞、退行性心脏瓣膜病等成为了常见和多发的疾病。


据世界卫生组织(WHO)统计,全球每年死亡人数约5600万,其中因心血管疾病死亡的人数超过1700万人,在所有死亡因素比例中超过31%。而在中国,心血管疾病患病率处于持续上升阶段,推算心血管疾病现患人数 2.9亿,其中脑卒中1300万,冠心病1100万,肺原性心脏病500 万,心力衰竭 450 万,风湿性心脏病 250 万,先天性心脏病 200 万,高血压 2.7亿。心血管疾病死亡占城乡居民总死亡原因的首位,2015 年农村、城市居民 CVD 死亡占全部死因的比例分别为 45.01% 和 42.61%。每 5 例死亡中就有 2例死于心血管疾病[1]。心血管疾病死亡率高,致残率高,患病后医疗费用极高,且生存质量严重受损,因此心血管疾病的治疗重在早期发现早期治疗。




02

常见的心脏病类型








心脏病患者常见症状有心悸、呼吸困难、发绀、咳嗽、咯血、胸痛、水肿、少尿等。常见体征为心脏增大征、异常心音、心律失常征、脉搏异常等。体检时检查的一般项目有内科检查、血压、心电图、血脂、血糖、肝肾功能、血常规等。而常规的检查手段包括:


1.侵入性检查

主要有心导管检查和与该检查项结合进行的选择性心血管造影,选择性指示剂(包括温度)稀释曲线测定心排血量,心腔内心电图检查、希氏束电图检查、心内膜和外膜心电标测、心内膜心肌活组织检查以及心脏超声显像、心血管内镜检查等。这些检查给患者带来一些创伤,但可得到比较直接的诊断资料,诊断价值较大。

2. 非侵入性检查


包括各种类型的心电图检查、超声心动图、超声多普勒血流图检查、实时心肌声学造影、数字减影法心血管造影、心脏标志物检测等。这些检查对患者无创伤性,故较易被接受,但得到的资料较间接,而随着仪器性能和检查技术的不断更新和提高,其诊断价值也在迅速提高。
其中心脏标志物检测,费用便宜,能连续动态监测,并且几乎无创。很明显,心脏标志物监测是病人和医生都更愿意接受的方法。

03

那什么是心脏标志物呢?


为更加全面的反映心脏疾病,国际医药专家们提出了心脏标志物的概念。它是多种检验指标的综合,希望通过这些指标反映心脏疾病的各个阶段,而且在心脏病的早期能敏感地发现,心脏标记物的检测是心血管疾病诊断和治疗的关键。心脏标志物的检验医学的发展直接推动临床心血管疾病的诊断与治疗。20世纪50 年代, 医学上一大进展就是以动态测定血清酶活力的变化来诊断急性心肌梗死(AMI),从1954 年, 门冬氨酸氨基转移酶(AST)作为首个心脏标志物被应用于临床。半个世纪以来, 医学工作者陆续发现了许多的心脏标志物, 其中部分心脏标志物已在临床实践中逐步得到应用。

04

心脏标志物为何如此受重视?


1. 心血管疾病死亡率高,致残率高,患病后医疗费用极高,且生存质量严重受损,因此心血管疾病的治疗重在早期发现早期预防和早期治疗。

2. 心脏疾病是临床上的常见病和多发病,典型病人可根据病史、症状和心电图的特殊改变而进行诊断。但约有1/4的急性心肌梗死(AMI)病人发病早期无典型症状,约1/2的急性心肌梗死(AMI)病人缺乏心电图改变[2]。此时,心脏标志物检测对诊断心脏疾病就显得尤为重要。

3. 检测心脏标志物对指导心脏病人的治疗、监测血栓病人的溶栓疗效、判断愈后都有着重要的意义[3]

4. 心脏标志物一般情况下存于心脏(心肌) 中,在心脏和心血管异常的情况下由心脏大量释放,因其敏感性和特异性都相对较高,提高了对微小损伤的检出成功率。为广大心血管疾病患者早期的诊断和治疗赢得了时间, 降低了医疗费用, 促进了患者的预后。


5. 检测方法的提高,随着心肌标志物的检测方法和检测系统的改进,从最初的胶体金法到酶联免疫吸附测定试验再到时间分辨荧光分析法与化学发光法,敏感性逐步提高[4-6]。其中,化学发光法包括以下几种,直接化学发光法: 标记物为吖啶酯,如雅培,西门子等; 酶促化学发光法: 标记物为辣根过氧化物酶,如强生公司; 电化学发光技术: 标记物为三联吡啶钌,罗氏公司。化学发光法采用全自动检测设备代替手工操作,具有敏感性好、特异性高、检测时间短、检测可重复等优点。目前尽管进口试剂依旧占领着大部分的市场,但其高昂的试剂费用以及仪器维护增加了检测成本,而近几年随着国产IVD的蓬勃发展,我们正在逐步实现医疗器械的国产化。与进口试剂相比,具有对等的试剂性能且价格低廉的国产试剂将会成为其有力的竞争对手,如迈克生物的 i 3000全自动化学发光免疫分析仪及配套的心肌四项配套测定试剂盒。


05

如何选择一个合适的心脏标志物


首先在循环血液中可以方便测出,能够敏感、特异地反映心脏疾病及其严重程度,其次可用作心脏损伤的筛查、诊断、评定预后和随访治疗效果,最后在正常情况下主要或仅存在于心脏,而在心脏或心血管异常情况下由心脏大量释放。


06

合格的心脏标志物有哪些呢?


目前,临床应用的心脏标志物按功能可大致分为三类:一是反映心肌损伤的标志物,如心肌肌钙蛋白(cardiac troponi,cTn) 、肌酸激酶同工酶(creatine kinase -MB,CK-MB) 、肌红蛋白( myoglobin,Myo) 、心脏型脂肪酸结合蛋白( heart fatty acid-bindingprotein,H-FABP) 等;二是反映心脏功能的标志物,主要包括A型利钠肽(ANP),B型利钠肽(BNP),N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)等;三是反映心血管炎症状态,如高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)等[7]

自1954 年,门冬氨酸氨基转移酶(AST)作为首个心脏标志物被应用于临床,半个多世纪以来, 通过临床实践已陆续发现多种反映心肌损伤的标志物。其中Myo由于分子量较小,在发生心肌梗死后能快速的从梗死的心肌细胞中释放出来,0.5~2 h后血液中的Myo开始升高,6~9h就可达到高峰[8],因此,Myo具有较高的敏感性。但Myo的特异度较差,这是因为患者出现骨骼肌损伤、肾功能衰竭、创伤等疾病时,致使血液中Myo的含量升高,并且24~36 h其水平即可恢复正常水平[9],MYO半衰期短(15min)所以又有助于观察AMI病程中有无再梗死以及梗死有无扩展,MYO还是AMI 溶栓治疗中评价再灌注与否的敏感而准确的指标[10]。由于它消失过快,所以不应把MYO作为孤立性的生物标志物,而应与更具心肌特异性的其它心肌标志物联合检测。 

心肌肌钙蛋白(cTn)是目前临床敏感性和特异性最好的心肌损伤标志物, 已成为心肌组织损伤(如心肌梗死)最重要的诊断依据,由于心肌肌钙蛋白仅存在于心肌收缩肌上,因此它是目前心肌损伤的高特异性的诊断指标,是心肌损伤的确定标志物,是检测心肌损伤的金标准[11]。肌钙蛋白在骨骼肌及心肌肌肉收缩活动中起重要的调节作用,由三种不同的亚基构成—肌钙蛋白T(TnT)、肌钙蛋白I(TnI)和肌钙蛋白C(TnC),TnT 是与原肌球蛋白结合的亚单位, TnI 是肌原纤维ATP 酶的抑制性亚单位, TnC 是钙离子结合亚单位, 其组成的肌钙蛋白复合体在钙离子的诱导下参与肌肉收缩和舒张。心肌肌钙蛋白cTn是心肌的特异性抗原,只在心肌中表达,具有心肌细胞特异性,其中cTnI在心肌组织中只有一种亚型,分子量为23876 Da, 由209个氨基酸组成,在心肌梗死后出现时间早(3—5 h),18—24 h达到高峰,持续时间长,可达5—8d,10 d左右时基本恢复正常。cTnT易受骨骼肌的干扰,而cTnI 则无此方面的问题,cTnI特异性更高,在心肌肌肉收缩活动中起重要的调节作用,是心肌损伤、坏死的标志物,对急性心肌梗死的诊断和危险分层有重要的临床意义。肌钙蛋白值升高提示心肌损伤,可见于急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、肺梗死、心力衰竭及其他导至心肌损伤的疾病等,但是由于人体血液中cTnI的异质性以及不同厂商选择的抗体的特异性抗原表位不同,导至不同试剂之间结果的较大差异。肌钙蛋白I检测标准化至今仍未实现。虽然 cTnI 对于心肌损伤有着 100 %的特异性 , 但对于急性心梗并非 100 %的特异。任何会引起心肌损伤的临床表现都会导至血样标本中 cTnI 浓度的上升(如某些极度氧供求不平衡)。急性心梗的诊断需根据cTnI 水平, 结合心电图证据及患者病史和症状共同确诊 。如cTnI 浓度上升 , 但临床表现不符合心梗 , 需考虑其他可能引起心肌损伤的原因[12]。第四版心肌梗死通用定义中解释:当cTnI超过正常值可视为心肌损伤,如果肌钙蛋白值存在升高或降低趋势,是急性心肌损伤,如果肌钙蛋白持续升高,是慢性心肌损伤,而区分心肌损伤与心肌梗死的关键是是否存在心肌缺血。为了能得到更加准确的检测结果, 建议应固定检测系统, 建立各种心肌损伤疾病的 cT nI 检测数据库, 确定诊断参考值, 尽量避免干扰因素, 注重于分析患者cT nI 浓度的变化趋势而不仅仅依赖于一次 cT nI 检测结果进行判断。

症状出现时间


肌酸激酶(CK),主要存在于骨骼肌、心肌。急性心肌梗塞后3 ~ 8h出现于血液中,10 ~ 36h 达到峰值,3 ~ 4d 恢复。由于CK测定经济、快速、有效,能准确的诊断AMI,是目前应用较广的早期心肌损伤标志物,其浓度和AMI面积有一定的相关性,可大致判断梗死范围。CK同工酶的特异性和敏感性高于CK。目前,更倾向于用CK 同工酶替代CK作为心肌损伤的常规检查项目。CK-MB 曾被认为是诊断AMI 的“金标准”,但一般情况下,骨胳肌中也存在少量的CK-MB,当骨胳肌发生损伤时,血液中CK-MB 水平随之升高[13]。肌酸激酶同工酶(CK-MB)是由两种不同的亚基M和B 组成的二聚体,正常人体有三种同工酶,即CK-BB、CK-MM 和CK-MB。前两者分别存在于骨骼肌及脑、肾组织中,心肌中MM和MB 均存在。1985 年, Chan 等首先报道了CK-MB质量分析的方法,CK-MB 质量分析的方法测定其蛋白浓度(μg/ L), 避免了活力测定方法中可能遇到(如巨CK 等)的干扰。CK-MB 质量分析方法采用抗CK-M 抗体和抗CK-B 抗体或采用CK-MB抗体,适合于自动化分析, 具有高度的灵敏性和准确性, 明显优于其他分析测定CK-MB 的方法, 1990 年后逐渐被广泛接受,美国心脏病协会和欧洲心脏病协会推荐用化学发光方法测定CK-MB的质量可不受酶活性的影响, 直接检测CK-MB 分子的浓度,可更加敏感、特异地为临床提供帮助[14]


大量临床研究表明, A型利钠肽 (A-type natriureticpeptide , A NP)和B型利钠肽(B-type natriuretic peptide , BNP)是目前重要的了解心脏功能的标志物, 两者分别主要由心房和心室分泌。刺激ANP和BNP释放的主要因素是心肌张力的增加。

利钠肽的主要生理功能为 :
①增加肾小球滤过,抑制钠重吸收,促进排钠利尿,使血管平滑肌松弛,降低血压,减轻心肌前负荷。
②抗血管组织增生和纤维化,抑制细胞成纤维细胞,抑制心肌细胞肥大。
③参与凝血系统和纤溶系统调节,减少内皮功能损伤等。

心肌利钠肽主要临床用途有 :
①临床诊断和鉴别诊断。如呼吸困难的鉴别诊断(心源性还是肺源性)。
②评价心脏功能,ANP和BNP血清中浓度与心衰程度相关,是反映心衰及其严重程度的客观指标。
③心血管疾病预后估计和危险性分类, 如心衰的预后评价, 预测再次患病率和死亡率,估计心肌缺血的损伤范围。

采样前病人应休息 30min,因为活动可使利钠肽增高。利钠肽的分析结果应考虑到生物学的变异,包括肥胖程度、性别、肾功能等。临床较常用的主要是BNP 和N T-proBN P 的检测分析。一般认为 , N T-proBN P半衰期相对较长, 浓度相对较稳定 , 含量相对较高(比BNP约高16 ~20 倍), 检测相对较容易[15], 是较理想的预测标志物,NT-proBNP 作为氨基酸前体蛋白质,相对分子质量为 8 500, 是无生物活性片段,半衰期较长,有 60~120 min,其释放入血的量与左心室的压力负荷及容量负荷呈正相关,当室壁受到牵张或压力增大时,心肌细胞内储存的 BNP 原( proBNP) 即被释放出来, 并很快分解为等摩尔的 NT-proBNP 及 BNP ,NT-proBNP 及 BNP的应用能够大大提高心脏衰竭诊断的时效性和准确性 , 是检测心脏衰竭的最有效指标。


07

心标的联合应用已引起重视


临床疾病的发展是致病因素和机体的防御-修复机制之间的动态变化过程, 心脏标志物只是部分反映了心脏变化并不能替代目前常用的实验室检查(如超声心动图 ;左心射血分数等)。心脏生物标志物检测结果的解释应结合病人病理生理变化, 使其成为观察机体变化的重要手段,而且单一的心脏标志物不同时具备高敏感度及特异度,诊断符合率相对较低。有研究表明将多个心脏标志物进行联合检测能够提高诊断效能。心脏标志物合理的联合应用正在引起重视,许多临床研究结果表明, 心脏标志物的联合应用有利于提高心脏标志物临床应用的敏感度和特异性, 有助于早期发现有心脏疾病的病人, 有助于使病人得到早期诊断和早期治疗, 有助于监测病情, 有助于估计病人的预后,许多心脏标志物不仅在心肌损伤时出现异常, 而且在心力衰竭等其他心脏疾病时也出现异常。CK-M B、cTnI 和 BNP 异常分别具有不同的病理生理机制。CK-M B、 cTnI 升高与心肌细胞缺血坏死、活动病变和冠脉不稳定性增加有关, BNP反映左室功能及心肌急性缺血损伤的严重程度。大量的循证医学证据证实急性冠状动脉综合征患者往往伴有心功能衰竭, CK-M B、cT nI 和 BNP 在血中不同程度的升高, 其升高程度与心肌损伤及心力衰竭程度成正比。心脏标志物的联合应用有利于提高心脏标志物临床应用的灵敏度和特异性, 既可以早期诊断急性冠状动脉综合征和心力衰竭 , 又有利于临床医师及时采取治疗措施, 通过治疗的标准化来达到提高医疗水平、减少或控制医疗费用的目的。



08

如何防治心血管疾病


心血管疾病重在早发现早治疗,更重在早期防御以及健康良好的生活方式:


1.控制体重
体重增加10%,胆固醇平均增加18.5,冠心病危险增加38%


2.戒烟
烟草中的烟碱可使心跳加快、血压升高、心脏耗氧量增加、血管痉挛、血液流动异常以及血小板的粘附性增加


3.戒酒
过量的乙醇摄入能降低心肌的收缩能力、加重心脏的负担、导至心律失常、并影响脂肪代谢、促进动脉硬化的形成


4.改善生活环境
污染严重及噪音强度较大的地方,可能诱发心脏病


5.避免拥挤
病毒性心肌炎、扩张型心肌病,冠心病、风心病,都与病毒感染有关,上呼吸道感染会引起急性加重


6.合理饮食
做到“三低”,即:低热量、低脂肪、低胆固醇,关注自己的血压、血脂、血糖


7.适量运动、规律生活
生活有规律,心情愉快,避免情绪激动和过度劳累



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