辅酶 A 及其衍生物, 代谢因子如何调控多种疾病_MedChemExpress(MCE中国)

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在疾病的舞台上，辅酶 A 绝对是稳坐 C 位！不仅自己业务能力爆表，还带火了一整个"辅酶 A 家族"——乙酰辅酶 A、琥珀酰辅酶 A，个个都是实力佼佼者。今天小 M 就带大家来认识一下辅酶 A 家族~辅酶 A (CoA) 是人体代谢过程的关键调控因子，深度参与三羧酸循环、脂质代谢及蛋白质修饰等生化反应。其代谢调控作用与多种病理机制密切相关：在癌症研究中通过参与能量代谢影响肿瘤进展，在心血管疾病中调控脂质稳态及线粒体功能，而在神经退行性疾病领域，CoA 依赖性代谢异常更与阿尔茨海默病、帕金森病及亨廷顿病的病理进程呈现显著相关性。这些发现揭示了 CoA 代谢网络在疾病发生发展中的多维调控价值。

               图 1. CoA 研究中的关键发现和事件[1]。Section.01辅酶 A 与癌症研究

代谢过程失调涉及多种物质代谢紊乱，对癌症的发生和发展具有促进作用。乙酰辅酶 A (Acetyl-CoA) 的代谢调控由 ACSS2、ACLY 和 ACC 三种关键酶共同完成，这些酶对脂质代谢产生重要影响。细胞通过酰基辅酶 A 短链合成酶 (ACSS)、ATP 柠檬酸裂解酶 (ACLY) 和乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 调控乙酰辅酶 A 代谢，进而影响脂肪酸 (FAs)、丙酮酸合成及脂质代谢、三羧酸循环 (TCA) 及组蛋白乙酰化修饰——这些过程对癌细胞增殖和存活至关重要。在缺氧和营养匮乏条件下，癌细胞释放缺氧诱导因子 (HIF)，作为乙酰辅酶A代谢的核心调节器，通过代谢流向促进肿瘤生长。刺猬酰基转移酶 (Hhat)、琥珀酰辅酶 A (Succinyl-CoA) 及羟甲基戊二酰辅酶 A (HMG-CoA) 则调控其他辅酶 A 代谢支路。其中 HMG-CoA 经 HMG 还原酶催化生成甲羟戊酸，激活甲羟戊酸代谢途径，该通路通过蛋白异戊烯化修饰影响多条致癌信号轴，凸显辅酶 A 代谢在肿瘤发生发展中的重要作用。

图 2. 癌症中 CoA 代谢的双重调控机制

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Condition A 专指癌症中乙酰辅酶 A（Acetyl-CoA）的代谢调控，Condition B 则涵盖其他辅酶 A（CoA）代谢类型。实线箭头表示代谢促进作用，钝箭头表示抑制作用。Section.02辅酶 A 与心血管疾病肝脏和肾脏是参与人类代谢和排毒的重要器官，通过其代谢和调节功能对心血管健康产生影响。肝功能的损害会导至肝内胆固醇的积累，从而导至诸如高胆固醇血症和动脉粥样硬化等心血管疾病。低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 是动脉粥样硬化心血管疾病 (ASCVD) 的关键标记，其合成途径涉及乙酰-COA，HMG-COA，最终形成 LDL-C。心血管疾病的调节机制与酮体的合成也有复杂的相关性，酮体的合成由 CoA 介导，HMGCS2 是位于线粒体中的限速酶，通过促进 HMG-COA 的产生来参与酮体的合成。β-Hb 主要在肝脏的线粒体基质中合成，随后进入血液以运输到各种组织和器官。丙酮酸进入线粒体，并经历转化为乙酰辅酶 A，在乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 的影响下，该 CoA 进一步转化为 Malonyl-CoA，同时促进脂肪酸合酶 (FAS) 的合成。 图 3. 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)，β-羟基丁酸（β-HB）和脂肪酸（FA）的合成[2]。Section.03辅酶 A 与神经退行性疾病

胆固醇代谢紊乱可能与神经退行性疾病的发生和发展存在关联。细胞内胆固醇水平通过四个过程受到严格调控：从头合成、摄取、外排和储存。胆固醇合成主要在内质网中进行，首先由不可逆限速酶 HMG-CoA 合成酶催化乙酰辅酶 A (Acetyl-CoA) 转化为羟甲基戊二酰辅酶 A (HMG-CoA)。随后 HMG-CoA 还原酶 (HMGCR) 将 HMG-CoA 依次转化为甲羟戊酸、角鲨烯和羊毛固醇，构成甲羟戊酸代谢通路。在脑胆固醇合成中，羊毛固醇通过两种途径参与代谢：星形胶质细胞中的布洛赫途径 (Bloch pathway) 和神经元中的坎达奇-罗素途径 (Kandutsch-Russell pathway)。合成的胆固醇以脂滴形式储存，并可转运至血浆脂蛋白参与其他物质合成。成年神经元合成胆固醇的效率低于星形胶质细胞，脑内胆固醇水平失衡可能促进阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病的发展。 图 4. 神经退行性疾病中 CoA 代谢的示意图[2]。Section.04小结辅酶 A 及其衍生物在生物体内具有多种作用，包含能量代谢、治疗疾病、提高免疫力、降低药物毒副作用等，是人体代谢过程的关键调控因子。

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[1] Frederica L. Theodoulou, et al.Coenzyme A and Its Derivatives in Cellular Metabolism and Disease[J].Biochem. Soc. Trans. (2014) 42, 1025-1032.

[2] Jumin Xie, et al.The Metabolism of Coenzyme A and Its Derivatives Plays a Crucial Role in Diseases[J].Front. Biosci. (Landmark Ed) 2024; 29(4): 143.