独家专访张锋CRISPR团队核心成员丛乐：我们完全可以不用这么冒险

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CRISPR系统本身作为自然界的生物系统是不能申请专利的，可申请的是CRISPR基因编辑技术和相关方法。Broad Institute与合作方持有的是对真核细胞（包括人类）的基因编辑方法，而加州大学伯克利分校与合作方于2012年在《Science》的文章中所描述的则是在非细胞的体外环境中的方法，并不涉及真核细胞基因编辑。


美国东部时间 2 月 15 日，一场围绕着CRISPR这项革命性基因编辑工具的专利之争终于得出了决定性结果。美国专利及商标局作出了裁决，判定包括张锋及丛乐在内的MIT和哈佛的Broad Institute团队所申请的CRISPR基因编辑专利可以保留，同时也没有否定加州大学伯克利分校Jennifer Doudna和欧洲合作者Emmanuelle Charpentier所持有的CRISPR专利。



美国专利及商标局对CRISPR专利之争做出的裁决

2012 年，Jennifer Doudna与Emmanuelle Charpentier发表的论文首次分析了CRISPR基因编辑系统在试管中精确切割DNA的可行性。

2013 年 1 月，张锋作为通讯作者、丛乐作为第一作者在《Science》发表的论文介绍的却是如何将CRISPR基因编辑技术应用于动植物与人类的细胞之中，并和其他几个独立研究组先后完成了人体细胞内首次CRISPR系统基因编辑工作，充分表明了CRISPR技术有潜力修改哺乳动物的基因组，有助于改进人类疾病建模和对新治疗方法的探索。




美国专利及商标局对CRISPR专利之争做出的裁决
很明显，二者看起来似乎并没有太大的交集。所以，最终得到的判决结果也就在情理之中了。在短短的几行判决书中，专利法庭认为“no interference in fact”，简单的解读就是：加州大学伯克利分校和Broad Institute的发现并没有交集，此事到此为止。判决结果的赢家绝对是Broad Institute，可以继续持有在人类和动植物等真核细胞中使用CRISPR技术的相关专利。



加州大学伯克利分校随即在官网上发表的声明
在此后的声明中，伯克利表示会“尊重”专利法庭的判决，但仍会坚持Jennifer Doudna和其欧洲合作者Emmanuel Charpentier才是CRISPR系统的发明人。

就在同一天，Broad Institute首席通讯官Lee McGuire也在研究所官网上刊发声明，正式对判决结果表态：
“我们赞成专利局认定Broad Institute与加州大学伯克利分校所持专利及应用属于不同领域、且相互间不存在交集的决定。

CRISPR系统本身作为自然界的生物系统是不能申请专利的，可申请的是CRISPR基因编辑技术和相关方法。Broad Institute与合作方持有的是对真核细胞（包括人类）的基因编辑方法，而加州大学伯克利分校与合作方于2012年在《Science》的文章中所描述的则是在非细胞的体外环境中的方法，并不涉及真核细胞基因编辑。
CRISPR相关研究是一个非常宽泛的领域，需要全世界有才华的科学家们的共同努力。我们对所有为该领域科研做出贡献的科学家们表示极大的敬意，包括Emmanuelle Charpentier、Jennifer Doudna及其团队，也包括所有致力于推动该领域科研、以及向大众宣传这项技术的重要性的人们。”



Broad Institute刊发声明，正式对判决结果表态

CRISPR被称为本世纪最具创新力的创新技术，这一判决无疑是具备里程碑式的科技事件。

围绕CRISPR这一话题，DT君在新加坡对张锋在CRISPR技术研发上的主要合作者丛乐进行了独家专访。他刚刚在 2 月 14 日作为主讲嘉宾参加了由《麻省理工科技评论》主办的“EmTech世界新兴技术亚洲峰会”。

以下是采访的全部内容，本采访中的所有内容仅代表丛乐博士的个人观点：

您个人对“CRISPR专利之争”这件事怎么看？

首先，我们最初是出于研究上的兴趣来开发 CRISPR技术。对于我们而言最有满足感的事情是做出新的成果，所以对专利权的归属可能并不那么在意。有时候我们聊天的时候会说如果能做出新的东西取代CRISPR会更有意思。相信领域中很多科学家也都是这么想的。



CRISPR“专利大战”的主要竞争者

第二点是，我们是CRISPR相关技术的发明人，作为研究所和学校的工作人员相关权益属于机构，法律事务由研究所、学校和律师事务所来负责。对我个人而言，最大的希望是专利纠纷不要影响大家使用这些技术开展科学研究。

您和张锋教授发明CRISPR的契机和初衷是什么？
首先，我们的科研目标是，通过基因编辑来揭示基因组的结构与功能。基因组影响着我们的生老病死，因而有极为重要的科研意义，而CRISPR是达成这一目标的一种手段。
其次，我们在做CRISPR之前就开始探索基因编辑技术，在经过对ZFN和TALEN等基因编辑技术的研究和准备之后有了足够的知识和经验积累，也就催生了CRISPR技术的发明。



三种基因编辑的技术
最后，时机和环境的因素的确很重要，在当时美国在这个领域的信息会比较前沿。众多基础生物学家对CRISPR系统本身的研究极为重要，没有这些研究我们不可能开发出这些技术。

还有一点要补充的就是，是否具有冒险精神——我们完全可以选择一条更安全、更容易的研究路线，按部就班的去做科研。比如我们当初做ZFN和TALEN的时候就觉得能把握住研究节奏，但选择CRISPR则完全有可能几年都做不出任何成果。事实证明，初期的一些实验多有起伏，有时不太顺利，但经过很多努力和尝试后终取得成功。

我想，这一定程度上也是为什么在专利仲裁中我们的工作获得了USPTO（美国专利及商标局）的认可。举个例子来说，判断专利是否有效的标准中包含一条“Non-obviousness”，就是发明人的工作是否“显而易见”，是否一个具有基本技能的研究人员就可以直接想到和做出来，正因为这个技术不容易实现才有价值。



美国专利及商标局
我们坚信要做出一些新的、具有突破性的技术来。哪怕当时会有周围的人不看好，我们还是顶着时间、精力、资金等方面的压力，最终把CRISPR技术开发出来了。

就当前的阶段而言，CRISPR的研发大概处于什么样的阶段、进展如何？
CRISPR在健康医疗和生命科学领域内已经有了很重要的影响，同时未来的发展潜力也十分值得期待。但如果从科学研究和应用两个角度来看的话，差异还是很大的。同时，我也不是各个领域的专家，这里分享自己的想法和理解，不一定准确。
从科研方面来看，因为技术的都具有周期性，CRISPR也不例外。虽然公众对它的关注是从2012年才开始，但我们从2011年就开始做这件事，经过这几年许多科学家的工作，CRISPR已开始走向成熟。
就像基因测序一样，CRISPR也是一项基础性技术。打个比方，“如果生命是一本书的的话，以前我们只能读，现在我们则可以去写。”



现在，很多公司和研究机构都可以直接使用CRISPR来进行基因修改，国内科学家和研究机构在这几年也取得了很多突出进展，比如，在基因编辑灵长类等动物模型就世界领先。

未来，CRISPR的发展也有几个主要的趋势：第一是重点瞄准一些尚未开发的领域，称得上是“锦上添花”。比如，我们现在可以很方便的修改一个基因序列，那能不能同时修改多个基因呢？
举例来说就是癌症、心脏病、糖尿病、肝炎等疾病，要治疗它们所涉及到的基因不止一个。这就相当于是一个从质变到量变的过程，以前是“从0到1”，现在是“从1到10 ”或“从1到100”的跨越，即同时修改多个基因。在这一过程中，除了工业界的努力之外，基础研究人员也会有大量的工作要做。



另一个趋势是与其他类型技术的结合，比如与基因测序、基因表达的分析、疾病的模型、药物递送等技术相结合，甚至也会有和数学家的合作。

而在IT领域，我们也会结合机器学习。现在我们研究所已经和微软、IBM等公司在基础研究领域展开了合作，我们之前也和IBM共同发表过相关论文。未来和很多领域都可能会有交集，毕竟基因组本身就具有大数据的特性。

此外，CRISPR同合成生物学也会有交叉。就目前的情况来看，我认为，相对于合成生物学来说，CRISPR还会更上游一些，属于一种更为基础的技术，合成生物学会有很多潜在应用，两者会相互促进。

除了基础研究，CRISPR的实际应用方面大体可分为三块：1、在医学上可用于基因治疗；2、农业上可用于作物基因编辑；3、工业上则可以用于优化药物的研发制造等。

您能预测一下CRISPR在各产业中大规模商用时间吗？

在医学领域很可能3-5年内就有实质性的临床应用，但首先会从个别疾病比如单基因遗传病和癌症开始入手。在市场的激烈竞争下，推进速度会很快。
而在农业上的应用会更快，美国1-2年内应该会有CRISPR改良的农产品上市。美国和日本相关机构目前的倾向是CRISPR改造的特定农产品不作为转基因食品进行监管。这为公司、消费者和研究人员提供了机遇，降低了监管层面的壁垒和阻碍。



工业方面则很难去定义，比如，很多药厂很可能已经把CRISPR用于研发或生产之中，只是不会公布出来，因为一般业界不会公布具体研发或生产流程，公众也就不得而知，所以是一种潜移默化的应用。

您能描述一下CRISPR与转基因的真正区别吗？
举例来讲，袁隆平教授的杂交水稻不属于转基因，因为这个工作是把同一类作物的不同品种结合起来，使新品种具有人们所期待的一些特征和性状，过程中一般只涉及水稻。而作为转基因领域的知名企业，孟山都公司很多转基因产品的做法则是把基因在不同物种之间进行转移，把一个物种的基因片段引入到另一个物种中，以改变物种的特征和性状。

CRISPR技术能实现对基因的精确修改，使用得当就可以保证不跨越物种本身的界限。我们跳跃一点，以著名影星安吉丽娜·朱莉（Angelina Jolie）为例，如果可以利用CRISPR技术提前改造她的基因，那她患乳腺癌的几率可能会下降，同时也并没有改变她作为人类的属性。
CRISPR技术可能实现在不用经过几代作物杂交的情况下繁育出新的品种，而如果可以实现多个位点的同时改造，那很多复杂品种的培育就可能一步到位。

未来CRISPR可以做转基因技术能做的事，而且效果可能会更好。国内在农业应用上有很多非常好的基因编辑工作，很多科学家都处在领域的前沿。

编者注：举例而言，来自中国科学院遗传与发育生物学研究所高彩霞团队就率先利用CRISPR系统对水稻和小麦的多个基因进行精准、高效、低成本地编辑，有望用于生物安全的作物遗传改良和定向育种，可以提高农业生产率，满足日益增长的人口需求。

CRISPR并不是第一种基因编辑技术，同ZFN、TALEN等先前的基因编辑技术相比较，CRISPR会在很多情况下更加的高效、门槛更低，更容易大范围推广、有规模经济的优势，使更多的人都可以很容易的使用到这项技术。打个不完全恰当的比方，它就像智能手机与老式大哥大的对比，同样都是手机，但智能机更普及、功能更多、想象空间也更大。

您认为CRISPR技术获得诺贝尔奖的可能性大吗？
如果没有新技术去取代它的话，它值得拿奖，毕竟在应用方面的前景还是很广阔的。比如，地中海贫血之类的单基因遗传病，可能在使用CRISPR技术之后，可以一次性彻底治愈，挽救患者的生命。

所以，以目前的趋势来看，它很可能会得奖，但研究需要经历时间的沉淀和检验，我觉得并不一定很快就会发生。

另外，最好的研究一般是由好奇心和纯粹兴趣驱动的，诺奖只是评价体系之一，我觉得，看得太重要可能会适得其反。

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