Nature：新型CRISPR系统实现，全基因精准插入人类DNA ，开启基因治疗新范式

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Nature：新型CRISPR系统实现，全基因精准插入人类DNA ，开启基因治疗新范式  


2025年5月15日，《自然》杂志聚焦一项突破性基因组编辑技术：美国麻省理工学院布罗德研究所与哥伦比亚大学团队开发的evoCAST系统，首次实现将完整基因高效、精准插入人类DNA，为遗传病根治、癌症细胞疗法等领域带来革命性突破。  
传统技术瓶颈：随机插入与切割风险  
当前主流基因治疗面临两大难题：病毒载体虽能递送基因却随机插入，可能引发细胞功能紊乱；经典CRISPR系统依赖DNA切割，存在脱靶突变风险且需为每个突变定制模板，限制规模化应用。例如，囊性纤维化等复杂遗传病因致病机制多样，传统方法难以实现一次性根治。  
evoCAST革新：无切割的“基因粘贴”黑科技  
这项新技术另辟蹊径，模拟细菌“跳跃基因”机制，利用CRISPR相关转座酶（CAST）直接将完整基因“粘贴”到基因组指定位置。关键突破包括：  
- 单步精准整合：无需切割DNA双链，直接将超1万个核苷酸的完整基因（含调控元件）插入“安全港”位点（如AAVS1），避免破坏宿主基因。  
- 效率飞跃提升：通过实验室“定向进化”筛选数百代病毒，优化后的evoCAST插入效率最高达30%，较原始系统提升400倍，且适用于多种人类细胞（如T细胞、HEK293细胞）。  
- 通用治疗潜力：无需针对不同突变设计模板，可一次性递送功能完整基因，理论上适用于因基因缺失或缺陷导致的各类疾病。  
技术幕后：定向进化的“分子剪刀”优化  
研究团队将CAST系统关键基因导入噬菌体，通过达尔文式筛选——只有能高效准确整合DNA的病毒才能繁殖——最终获得含5种蛋白21处突变的evoCAST。日本理化学研究所专家Makoto Saito感叹：“这是蛋白质设计的极限突破，定向进化展现惊人力量。”  
应用前景：从遗传病到癌症治疗的跨越  
在基因治疗领域，evoCAST可直接修复血友病等遗传病的致病基因缺陷，避免病毒载体的随机风险；在癌症治疗中，能精准改造T细胞插入肿瘤抗原受体基因，提升CAR-T疗法特异性；科研领域则可快速构建带报告基因的疾病模型，加速药物研发。  
尽管体内安全性和递送系统优化仍需验证，但其“无切割、高效率、广适用”的特性已引发行业震动。“这可能是基因治疗未来的核心技术。”研究 co-author David Liu表示，该技术突破了病毒载体的容量限制（通常小于8000个核苷酸），让“一次治疗、终身治愈”的愿景更近一步。  
该成果发表于《科学》杂志（DOI: 10.1126/science.adt5199），标志着基因组编辑从“切割修复”向“精准插入”的范式转变，为人类攻克遗传疾病开辟了全新路径。

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