重大突破！科学家首次发现特异性诊断渐冻症的分子病理标志物

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尽管有些磕磕绊绊，但部分神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）已经有了可用的疾病修饰疗法（抗β-淀粉样蛋白单抗），可以从疾病机制入手进行治疗。然而，仍有很多疾病无法使用疾病修饰疗法，包括额颞叶痴呆（FTD）和“渐冻症”——肌萎缩侧索硬化症（ALS）等，这是由于缺乏检测分子病理的生物标志物。
诊断生物标志物可以促进疾病的早期诊断，因为疾病修饰疗法通常在疾病早期阶段使用时成功率更高，此阶段内，神经元的不可逆丢失较少，而目前，相当一部分ALS和FTD患者存在延迟和错误诊断。因此，找到这些疾病的病理特异性生物标志物的需求是十分迫切的。
在最近的《自然·医学》杂志上，德国神经退行性疾病中心的研究团队发表最新研究结果，他们发现，血浆细胞外囊泡的TDP-43和3R/4R tau比值可作为FTD和ALS的诊断生物标志物，二者均与神经退行性病变，以及与疾病严重程度有关的临床和神经心理学标志物密切相关。



FTD是一类神经退行性疾病，包括行为变异型 FTD（bvFTD）、语义变异型原发性进行性失语（svPPA）和非流利变异型原发性进行性失语（nfvPPA）。同时，FTD、进行性核上性麻痹 （PSP）、皮质基底节变性（CBD）和ALS作为一个疾病连续体，具有重叠的症状、遗传学和分子病理学。
尸检结果显示，ALS、FTD-ALS和大约一半bvFTD病例的病理特征为TDP-43，PSP、CBD和大约40%的bvFTD则与tau病理有关，根据tau蛋白含有的3个或4个微管结合重复片段，分为3R或4R tau。
对tau和TDP-43水平的检测通常使用血液和脑脊液样本，但由于收集脑脊液需要侵入性的腰椎穿刺，因此，研究人员倾向于选择血液，更准确地说，是血浆细胞外囊泡（EV），EV可以在细胞间进行病理性tau和TDP-43的运输，并诱导靶细胞中的聚集体形成，而且TDP-43在EV中的存在可能反映了与疾病相关的错误定位。



在这次的研究中，研究人员首先证明了，血浆EV含有大量未碎片化的tau，他们可以从中检测3R和4R tau的比值，这是目前无法在血液检测中实现的。
他们使用了多中心队列DESCRIBE的亚队列1的704名参与者数据，对血浆EV 3R/4R tau的水平进行了初步研究。血浆EV 3R/4R tau比值与年龄、性别和病程无关，健康对照、AD和svPPA患者的比值约为1，与正常生理条件和AD tau聚集体中发现的相一致。
比较不一样的是PSP和bvFTD，PSP患者的比值较低，中位值为0.18，而bvFTD患者较高，中位值为2.59。受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，血浆EV 3R/4R tau比值鉴别PSP和bvFTD的准确性很高（AUC均＞0.9）。bvFTD中更高的血浆EV 3R/4R tau比值与更高的认知功能受损、功能活动受损、症状严重程度和行为症状负担有关，PSP中的低比值也是类似的。



鉴别PSP和bvFTD的AUC
在DESCRIBE的亚队列2中，研究人员验证了以上发现。
接下来，研究人员又通过蛋白质印迹和单分子免疫阵列（SIMOA）测定分析证实了血浆EV中存在TDP-43，并且重复了血浆EV 3R/4R tau比值部分的研究。
他们发现，与血浆EV 3R/4R tau比值有一些不同，血浆EV TDP-43可用于ALS和bvFTD的鉴别，ALS中的血浆EV TDP-43水平最高，中位值可达到45.45pg/mL，其次为bvFTD，中位值为31.25 pg/mL，相比之下，健康对照和PSP的中位值仅为9.47和9.09 pg/mL，鉴别ALS的AUC＞0.91，鉴别bvFTC的AUC＞0.85。
值得注意的是，相比另一种常见生物标志物，神经丝蛋白轻链（NfL），血浆EV TDP-43在鉴别ALS和bvFTD上的准确性更高。血浆EV TDP-43水平也与ALS和bvFTD的疾病严重程度呈正相关关系。



血浆EV NfL和TDP-43在鉴别ALS和bvFTD方面的差距

在独立的圣保罗神经退行性疾病倡议队列中，研究人员再次验证了他们的发现。
基于这些结果，研究人员认为，这是第一次发现可以特异性检测ALS、FTD和FTD谱系障碍患者潜在分子病理学的标志物，不同于先前反映神经退行性病变或炎症等下游疾病疾病效应的标志物，如NfL和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。

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