从一个病例看病理诊断的抽丝剥茧

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编译整理：强子
简介

病理诊断有时会被抬上“金标准”的神坛，但大部分情况下病理医师则会客客气气的、谦逊的表示“要综合分析”。这方面，您听过最多的一句话一定是“要结合临床”。不过，具体怎么综合分析、如何结合临床，可能就因人而异、因病而异了。
日本病理专家Tanaka曾在《Thorac Cancer》杂志发表过一例肺部肿物的病理诊断过程，就很好的体现了病理诊断过程中的“综合分析”及这一过程中可能存在的“陷阱”。为帮助大家更好的了解病理诊断过程的复杂性，我们将该文编译介绍如下，希望对大家有一定帮助。
病例展示
患者为61岁女性，既往有甲状腺全切病史，目前因肺部结节增大、伴多个稳定的粟粒状结节而临床已诊断为转移性甲状腺乳头状癌就诊。
患者17年前行甲状腺全切，组织学检查为滤泡状生长的肿瘤，细胞有核内胞质包涵体、核沟，诊断为滤泡亚型甲状腺乳头状癌。术后行两次碘131治疗。



图1.甲状腺癌的形态学表现，肿瘤呈滤泡状生长，且内有胶质；未见明显乳头状生长方式。瘤细胞有核内胞质包涵体及核沟。
随访期间，肺部查见多发粟粒状结节，诊断为转移性甲状腺乳头状癌，但17年定期连续随访过程中结节保持稳定。不过，右下肺结节缓慢增大，因此此次患者行肺部楔形切除。



图2.肺部结节CT检查结果。从上至下的时间依次为距本次手术53个月、27个月、1个月时。左侧为17年间多发粟粒状结节的表现；右侧为右下肺结节的表现，可见缓慢增大。
术后标本检查，大结节为25*25mm，且切除的肺组织中也有较小的粟粒状结节。组织学上，粟粒状结节与甲状腺原发的滤泡亚型乳头状癌相同。较大结节的肿瘤为管状及乳头状结构，也有部分内含胶质的滤泡样结构。未见贴壁状生长方式。瘤细胞可见核内胞质包涵体及核沟。尽管并非典型甲状腺乳头状癌的特征，但较大结节的形态学特征还是提示转移性甲状腺乳头状癌。




图3.肺部粟粒状结节及较大结节的形态学特征。（a、b）楔形切除标本及切面所见；（c）粟粒状结节结构上呈滤泡状生长，且内有胶质；细胞存在核内胞质包涵体及核沟；（d）较大结节中的肿瘤细胞呈管状及乳头状生长，部分滤泡状小管结构内有胶质样物质；瘤细胞有核内胞质包涵体及核沟。
免疫组化检测，粟粒状结节阳性表达TTF-1、Tg及PAX8，不表达napsin-A；较大结节表达TTF-1及napsin-A，但不表达Tg和PAX8。




图4.免疫组化检测结果：左侧为粟粒状结节，右侧为较大结节。
因此，粟粒状结节在形态学及免疫组化方面都符合转移性甲状腺乳头状癌；而较大结节虽然形态学符合甲状腺乳头状癌，但免疫组化符合肺原发腺癌。分子检测表明，较大结节中的瘤细胞有RET基因融合，而原发甲状腺癌中未检出RET融合；粟粒状结节因标本数量少而未能证实RET基因融合的情况。肺部楔形切除术后19个月，患者健在，仍有多发肺部结节。
小结
这个病例的诊断过程，很好的体现了病理诊断的复杂性，也很好的体现了“结合临床”的重要意义以及可能存在的相关陷阱。结合临床病史，加之形态学和免疫组化特征，该例中的粟粒状结节可以很容易的判定为转移性甲状腺乳头状癌。不过，如果没有注意对较大结节也加做免疫组化并进行对比，根据我们常说的“一元论”以及病史、形态学，这一较大结节也很容易误判为转移性甲状腺乳头状癌。
后续的免疫组化结果及基因检测查出甲状腺原发癌所没有的RET基因融合，协助本例得出了准确诊断。其实，本例所查出的RET-GOLGA5基因融合在甲状腺癌和非小细胞肺癌中都极为罕见，因此很难仅凭这一点就说较大结节是原发肺腺癌。其实，除了免疫组化的证据外，较大结节形态学上存在乳头状结构、而甲状腺原发肿瘤中并无乳头状结构，也说明二者有所不同。
其实，RET-GOLGA5基因融合最初报道于一例因切尔诺贝利事故而遭受辐射的甲状腺乳头状癌儿童患者。体外研究表明，RET-GOLGA5基因融合可以通过激活AKT、ERK等通路而加速细胞增殖；因此本例中有所增大的结节也可能是甲状腺切除术后的放射性碘治疗所致的辐射引起了转移性甲状腺乳头状癌结节之一出现了形态学和免疫表型的改变。遗憾的是，粟粒状结节因标本数量少而未能证实RET基因融合的情况。
文献中还有一例因甲状腺原发病变及胸膜播散结节都检出了RET-NCOA4融合而将迅速增大的肺部病变诊断为转移性甲状腺乳头状癌的报道，但该例中肺部结节在形态学和免疫组化方面都符合肺原发腺癌。就本文病例来说，尽管原作者将肺部较大结节诊断为肺原发腺癌，但其生长速度对于无贴壁样生长的肺原发腺癌来说，也的确是相对较慢的。
总之，病理诊断是一个综合分析的过程。这个过程中，需要我们自己去努力寻找所有可能得到的线索，而这些线索可能并没有哪一项能一锤定音。具体到本文病例来说，类似情况还需要更多研究证实到底是转移性甲状腺乳头状癌、还是肺原发腺癌。

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参考文献
[1]Tanaka A, Okita R, Morishige T, et al. A case of primary lung adenocarcinoma mimicking metastatic papillary thyroid carcinoma. Thorac Cancer. 2024;15(4):353-357.
doi:10.1111/1759-7714.15194

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