体外诊断3—分子诊断，百花齐放，各有所长，哪里是先机？

临床医师

【行业分析】之体外诊断系列，详细解读体外诊断行业及其各细分领域，本篇聚焦细分领域分子诊断。分子诊断是近几年增速最快的体外诊断领域，未来 3-5 年有望维持 30-50%的高速增长，然而其各细分技术众多，并各有所长，究竟哪里才有先机呢？

分子诊断是应用分子生物学方法，通过检测受检个体或其携带病毒、病原体的遗传物质的结构或含量的变化而做出诊断的技术。其检测对象主要为核酸和蛋白质，以核酸分子为主，相比于发展成熟的免疫诊断、生化诊断等技术，分子诊断处于快速成长期，是体外诊断（In Vitro Diagnosis, IVD）领域发展最快的细分领域，具有检测时间短、灵敏度更高、特异性更强等优势，被广泛应用于传染性疾病、血液筛查、遗传性疾病、肿瘤伴随诊断等领域。

1.分子诊断技术平台及原理

分子诊断领域主要包括 PCR（qPCR 和 dPCR）、二代测序技术（NGS）、荧光原位杂交（FISH）、基因芯片等，其中 PCR 是目前应用最成熟、市场份额最大的技术平台，在国内分子诊断中市占率为40%，在国内获批的分子诊断产品中，基于PCR技术的超过90%。



图1.国内分子诊断不同技术市场份额
数据来源：国元证券  和义广业网整理
与分子杂交和测序技术相比，PCR 技术主要优势在于高灵敏度、易于推广，主要局限在于检测位点单一且已知，多重基因联合检测时可涵盖的基因数量受限，目前已经发展到第三代数字PCR（dPCR），短期内仍将是分子诊断主流技术平台；测序技术发展迅猛，虽然市占率较低但市场增速最快，其中二代测序技术 NGS （高通量测序）是目前测序领域应用最广泛的技术，已经成为许多序列变异分析与科研应用的主要选择，但由于实验操作复杂、成本高等原因，在临床应用中仍处于起步阶段，应用前景广阔。



图2.分子诊断各细分技术优缺点和主要应用领域
数据来源：和义广业网整理
2.分子诊断市场情况
近年来全球分子诊断行业年均增速保持在10 %以上，高于体外诊断的其他细分领域。2013 年全球分子诊断市场规模约为57亿美元，预计2021年全球分子诊断市场规模可能达到144亿美元。
我国分子诊断因起步晚，规模较小。但在消费升级、分子诊断技术进步、政策扶持以及资本追捧等多重因素的共同推动下，我国分子诊断行业发展前景良好，增长快速。2014—2019年，我国分子诊断市场规模由46亿元增加至约108亿元，年均增速在18%左右。



图3.分子诊断各细分技术优缺点和主要应用领域
数据来源：中国健康产业蓝皮书 和义广业网整理
国内分子诊断行业仍处于发展的初期阶段，规模小且集中度低。根据2018年的数据，达安基因在我国的市场占有率已经超越之前的罗氏达到15%，处于领先地位，但与其他竞争者如华大基因（13%）、科华生物（10%）、雅培（10%）等差距并不显著。主要是因为分子诊断涉及的临床需求多且杂，各家都有其擅长领域，难以做到全面覆盖，暂未形成垄断格局。



图4.国内分子诊断竞争格局
数据来源：国联证券 和义广业网整理

3.分子诊断产业链

分子诊断产业链上游原材料被外企牢牢把持，中游试剂盒及仪器已逐步实现国产化，下游以各类医疗服务机构和第三方医学实验室为主。



图5.分子诊断产业链
数据来源：CAVID  和义广业网整理
分子诊断上游是仪器设备和耗材供应商。上游仪器设备主要为基因测序仪、PCR 扩增仪、核酸提取仪等。中端的PCR扩增仪基本实现国产化，开发难度较大的基因测序仪产业呈现垄断格局，基本由 Illumina, Life Tech（Thermo Scientific 以 136 亿美元收购）和 Roche 为主，2018 年 Illumina 的市场份额达 83.92%，稳居第一；LifeTech 和罗氏的市场 份额分别为 9.88%和 5.32%。国内市场，华大智造市占率约33%（全球装机1100台），其它国产测序仪未量产投放。而核酸提取仪、PCR 扩增仪等技术门槛相对较低，目前已基本实现国产化。
上游耗材包括酶、引物、探针等，上游原材料的厂商主要为国外巨头企业，包括罗氏、 Meridian life science、Solulink、Surmodics 等，因技术开发难度高，产业化成熟度低，国内企业以代理为主。
产业链中游呈现百花齐放之态，依托设备开发相应诊断产品，国内厂家众多，诊断试剂盒基本实现国产化。
产业链下游主要包括医疗机构中心实验室、第三方实验室（ICL）和体检中心等。

4.新型分子诊断：液体活检

液体活检是一种通过体液（主要是血液）对疾病进行筛查或诊断的技术，在肿瘤精准医疗方面拥有巨大潜力。相比传统的穿刺活检，液体活检拥有取样简便、创伤小、痛苦低的特点。
目前液体活检所探测的外周血肿瘤信息包括循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cell，CTC）、循环肿瘤DNA（Circulating Tumor DNA，ctDNA）、游离细胞DNA（Cell- free DNA ，CfDNA）和外泌体（Exosomes）等。液体活检（尤其是CTC）的技术难点在于血液中目标含量低，难以富集。
目前市场上对CTC技术和ctDNA技术的研究相对较多， CTC技术起步较早，临床研究也较为丰富，但由于技术难度高、检出率低、异质性强等特点限制了该技术的发展。相比CTC，ctDNA的捕获相对容易，检测手段也更成熟，并且ctDNA在检测驱动基因突变方面具有得天独厚的优势，从而越来越多的应用于癌症早筛和伴随诊断，ctDNA现已成为市场中最常用的液体活检技术。
液体活检的主要应用方向是肿瘤领域的伴随诊断、病情监测、早期筛查。其中ctDNA对突变的检测敏感性更高，适宜用于伴随诊断指导用药。而CTC的数量则与肿瘤状态有较高相关性，有望在病情监测等方面有更好表现。



图6.液体活检方法学比较
数据来源：兴业证券经济与金融研究院整理

5.分子诊断总结分析

分子诊断细分技术多，应用前景广泛，包括应用已经相对成熟的无创产前筛查（NIPT）、伴随诊断、传染病检测、血液筛查等，以及目前处于萌芽期或快速发展期的肿瘤早筛、新型微生物检测、药物基因组学等。
国内分子诊断行业起步晚但技术起点较高，目前市场规模基数较小，是近几年增速最快的体外诊断领域，在新技术发展迅猛、应用领域持续拓宽、国产替代进程加速等驱动下，未来 3-5 年有望维持 30-50%的高速增长。根据智研咨询报告显示，预测2025年国内分子诊断市场规模将达260亿元，未来前景可期。
从不同技术平台看，一方面，PCR 仍将是被市场认可、应用成熟的主流分子断技术平台，液体活检、数字PCR、NGS 等新兴技术的快速发展将进一步丰富分子诊断的应用领域，作为未来进入临床转暖的储备力量，潜力十足；
另一方面，鉴于分子诊断复杂的应用场景、各类患者多样化的临床需求，新技术的出现不是为了完全取代传统技术，而是更好的补充和完善现有技术平台，比如 PCR 技术经过几十年的发展也没有完全淘汰 FISH 技术，后者仍是检测 HER-2 基因状态的“金标准”；根据应用场景和检测需求的不同，NGS和PCR上各有优势，PCR 适合基因位点已知、对灵敏度要求较高以及组织样本的检测，NGS在发现未知基因、血液 ctDNA 检测上则更具优势，二者是优势互补、长期共存的关系。
从国产替代进程看，目前国内在产业链上游的测序仪开发商仍处于弱势竞争地位，虽然华大基因和贝瑞基因拥有自主研发生产的二代测序仪，但大多数企业还是通过贴牌货合作的方式引用进口 PCR 和基因测序仪，议价能力弱。分子诊断尤其是NGS 的发展很大程度上将依赖于上游设备的国产替代进程。预计随着政策鼓励以及更多优秀企业向上游仪器端布局，国产替代进程有望进一步加速。

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