体外诊断试剂临床试验方案-人类BCR/ABL融合基因P210 RNA扩增检测试剂盒（数字PCR 法）

非诚勿扰孟非

体外诊断试剂临床试验方案
方案编号：
人类BCR/ABL融合基因P210 RNA扩增检测试剂盒（数字PCR 法）临床试验方案
试验体外诊断试剂名称：人类BCR/ABL融合基因P210 RNA扩增检测试剂盒（数字PCR 法）
规格：48人份/盒
方案版本号和日期：
临床试验组长单位及协调研究者：
临床试验机构：
研究者：
申办者：
填写说明
1. 方案应有目录。
2. 方案中可体现历次修订情况及原因。
3. 根据方案需要增加缩略语表、参考文献等内容。

一、申办者信息

（一）申办者名称
***公司
（二）申办者地址
***
（三）申办者联系方式
***
（四）申办者相关资质文件
***
二、临床试验机构和研究者列表：

临床试验机构名称

研究者

职称

联系方式

三、产品信息

（一）试验体外诊断试剂基本情况：
产品名称：人类BCR/ABL融合基因P210 RNA扩增检测试剂盒（数字PCR 法）
规格：48人份/盒
检验原理：使用随机引物反转录结合液滴数字PCR（ddPCR）技术进行定量检测。e13a2（b2a2）和e14a2（b3a2）BCR-ABL易位同时扩增、检测和量化。样本为人类血液中提取的总RNA，对FAM通道中的两个BCR-ABL融合转录本e13a2（b2a2）和/或e14a2（b3a2）进行定量检测，并以内源性ABL转录本为对照进行定量。将BCR-ABL转录本的数量量化为BCR-ABL/ABL的比率，然后返回国际范围标准值。
组成成分：


预期用途：本产品适用于定量检测融合基因 BCR/ABL亚型 P210，检测样本为经临床常规检查疑似或已诊断患有白血病患者（临床新发患者或治疗后患者）的外周血。
配套仪器及试剂：本试剂盒适用于数字 PCR 仪(型号：QX200 droplet reader, IVD)，BIO-RAD公司生产。
（二）同类产品上市情况等。
国内尚无采用数字PCR法的检测BCR/ABL亚型 P210 RNA的同类产品上市，国外有美国Bio-Rad的BCR-ABL数字PCR法试剂盒（QXDx BCR-ABL %IS Kit）已上市。
四、临床试验的背景资料

基因是一段DNA序列，可以转录成mRNA，细胞根据mRNA上携带的编码信息翻译合成具有功能的蛋白质。融合基因与普通的基因具有一样的功能，BCR-ABL融合基因能编码一种分子量是210kD的蛋白质（P210），这种蛋白质有增强的酪氨酸激酶活性，如果酪氨酸激酶一直处于“活跃”状态，能引起细胞的不受抑制的生长，并抑制了细胞凋亡的发生，造成细胞生长失控，最终导致慢性粒细胞白血病的发生。
白血病是我国十大高发恶性肿瘤之一，近年的临床研究表明，大部分白血病和淋巴瘤存在染色体畸变，如易位、缺失和突变等。染色体易位畸变大部分情况下会形成相关的融合基因，是白血病和淋巴瘤临床诊断的重要指标之一。
由t(9;22)(q34;q11)产生的费城染色体(Ph)在血液肿瘤中具有重要的诊断和预后意义，出现于90%以上的CML（慢性髓细胞性白血病）、30%成人ALL（急性淋巴细胞性白血病）、2%~20%儿童ALL以及少数AML和MM患者。位于9q34的ABL基因与位于22q11的BCR基因相互易位产生的BCR-ABL融合基因会编码一种癌蛋白(p210BCR-ABL)，95%的CML患者表现为P210阳性，在ph阳性ALL中，P210约占1/3，因此融合基因BCR-ABL的亚型P210可作为白血病分型诊断、疗效评价以及治疗监测的可靠指标。
本公司（******科技有限公司）生产的人类BCR/ABL融合基因P210 RNA扩增检测试剂盒（数字PCR 法），使用随机引物反转录结合液滴数字PCR（ddPCR）技术进行定量检测。e13a2（b2a2）和e14a2（b3a2）BCR-ABL易位同时扩增、检测和量化。样本为人类血液中提取的总RNA，对FAM通道中的两个BCR-ABL融合转录本e13a2（b2a2）和/或e14a2（b3a2）的副本进行定量检测，并以ABL转录本内源性对照进行定量。将BCR-ABL转录本的数量量化为BCR-ABL/ABL的比率，然后返回国际范围内的值。具有灵敏度高、特异性好、能对P210 RNA进行绝对定量。
目前按照CFDA颁发的《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号），需对产品进行临床试验。为了验证其临床安全性和有效性，参照国内外相关法规、标准，《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（2021年第72号）特制定了本临床试验方案。
五、临床试验目的

评价*****生物科技有限公司生产的人类BCR/ABL融合基因P210 RNA扩增检测试剂盒（数字PCR 法）用于体外定量检测人全血中的BCR/ABL融合基因P210 RNA时，其检测能力与已上市的同类产品/金标准一致。
六、总体设计

（一）试验设计

1. 临床试验机构选择数量及理由
依据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（2021年第72号），对于需要进行临床试验的体外诊断试剂，第三类或新研制产品应选择不少于3家（含3家）符合要求的临床试验机构开展临床试验。
2.设计类型
本临床试验采用三中心、同步盲法测试、方法学对比设计。
3.对比产品/方法具体信息
3.1参比试剂名称
BCR-ABL数字PCR法试剂盒（QXDx BCR-ABL %IS Kit）
3.2制造商
  BIO-RAD Laboratories, Inc
3.3预期用途
QXDx™ BCR-ABL%IS试剂盒是一种体外核酸扩增试剂，用于定量检测BCR-ABL1融合转录物e13a2和/或e14a2型，该转录物是t（9；22）阳性慢性粒细胞白血病（CML）患者全血总RNA中的BCR-ABL1和ABL1转录物。用于监测酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗期间，t（9；22）阳性CML患者BCR-ABL1相对ABL的1含量，结果以国际标准100%基线为参考的对数分子减少（MR值）表示。
检测结果不区分e13a2或e14a2融合转录本，也不监测由t（9；22）产生的其他罕见融合转录本。本试验不用于慢性粒细胞白血病的诊断。
3.4检验原理
使用随机引物反转录结合液滴数字PCR（ddPCR）技术进行定量检测。e13a2（b2a2）和e14a2（b3a2）BCR-ABL易位同时扩增、检测和量化。样本为人类血液中提取的总RNA，对FAM通道中的两个BCR-ABL融合转录本e13a2（b2a2）和/或e14a2（b3a2）进行定量检测，并以内源性ABL转录本为对照进行定量。将BCR-ABL转录本的数量量化为BCR-ABL/ABL的比率，然后返回国际范围标准值。
3.5保存条件及有效期
-20℃条件下避光保存，有效期12个月。拆封后未使用完的试剂请立即-20℃条件下避光保存，并在8周内使用完且反复冻融次数不超过8次。 备注：生产日期及失效日期见外盒或瓶标签。
3.6适用仪器
数字 PCR 仪(型号：QX200 droplet reader, IVD)，BIO-RAD公司生产。
3.7样本要求
(1) EDTA抗凝全血，5mL；
(2) 如不及时使用，2-8℃不超过72h；
参比试剂的其他详细信息参考产品说明书
3.8注册证号
K181661（美国FDA）
4.不一致结果确认方法具体信息（如有）
RT-qPCR
5.配套仪器/系统及其他试剂信息（如有）
数字 PCR 仪(型号：QX200 droplet reader, IVD)，BIO-RAD公司生产。
6.受试者选择
（1）入选标准

• 经临床常规检查疑似或已诊断患有白血病患者（临床新发患者或治疗后患者）；
  

（2）排除标准

• 样本收集时间或病例信息不明确；
  
• 试验中因操作失误导致样本量不足检测者；
  
• 使用干燥管或促凝管采血的样本，严重溶血、脂血、黄疸样本；
  
• 研究者认为该样本不满足检测要求。
  

（3）受试者退出标准和程序

• 临床试验过程中发现产品不具有临床价值，应终止临床试验；
  
• 在临床试验过程中发现临床试验方案有重大失误，难以评价产品效果；或者方案在实施中发生了严重偏差，再继续下去，难以评价产品效果时应终止临床试验；
  
• 申办方要求终止（如财务原因等）；
  
• 国家市场监督管理总局因某种原因勒令终止临床试验。
  

7.样本要求
使用新鲜的全血（EDTA-Na2、EDTA-K2、EDTA-K3抗凝）。样本2-8℃可保存24小时，如样本不能及时测定，应置于-20℃以下冰箱保存，可稳定2年。
8.试验实施过程（方法、内容、步骤）

• 召开临床试验启动会，临床试验研究人员接受培训，熟悉试验产品操作及试验流程；
  
• 由临床试验研究人员判断受试者全血样本是否可以纳入研究；
  
• 临床试验研究人员进行临床试验预实验，熟悉并掌握该产品所适用的仪器、操作方法、技术性能等；
  
• 研究者完成数据采集表的填写；
  
• 计算考核试剂的方法间离群点、Pearson相关系数、回归拟合方程、绝对偏倚图、医学决定水平处的预期偏倚等指标；并进行统计分析，进行客观评价；
  
• 研究者完成临床试验报告；
  
• 按临床试验机构要求整理文件；
  
• 临床试验完成。
  

9.统计学考虑
（1）临床评价指标与样本量计算

• 方法间离群点检测；
  
• Pearson相关系数；
  
• 回归拟合方程斜率、截距；
  
• 绝对偏倚图；
  
• 相对偏倚图；
  
• 医学决定水平处的预期偏倚。
  
• 含干扰物质样本相对偏差：要求含干扰物质样本相对偏差在±10%内；
  
• 考核试剂与参比试剂定性结果评价(符合率及Kappa一致性分析)。
  

本临床研究为方法学比对设计，采用相关系数检验（连续变量）计算样本量，根据美国国家临床实验室标准化委员会制定的CLSI EP9-A2标准，考核试剂与参比试剂的检测结果的相关系数不得低于0.975，预计本试验的相关系数在0.983以上，故设定参数：α=0.05，s=2（双侧），β=0.2，ρ0=0.975，ρ1=0.983，根据相关系数检验（连续变量）样本量估算公式[1]，采用SAS9.3计算样本量为210例，具体如下：


由于产品也可以做定性判定，基于二项分布，确定样本量需要考虑的因素包括;待评价试剂的预估灵敏度、待评价试剂的预估特异度、显著性水平α、容许误差δ。
当灵敏度和特异度水平接近50%时，样本量计算公式为∶


当灵敏度或特异度小于20%或大于80%时，样本率的分布呈偏态，需对率进行平方根反正弦转换，样本量计算公式为：


显著性水平α一般取0.05，容许误差δ一般定在0.05～0.10。若a取0.05，δ取0.08，保守估计试剂灵敏度、特异度均为90%，病例组和对照组的样本量均为53例。
另外，基于二项分布，符合率的置信区间计算公式为：


当p>0.9时 wilson修正公式为：


z_{1 －α/2 } 表示对 应某个置信水平的 z 统计量，在 95% 的置信水平下，z 统计量为 1.96。p为阴性或阳性符合率，n为阴性或阳性样本数。
当35例阳性或阴性样本符合率为100%时，其总体的95%置信区间为（90.11%，100.00%），即只有95%的把握断定产品的符合率在90.11%~100.00%之间，为确保产品的符合率置信区间下限不低于90%，阴性和阳性样本数均不得低于35例，当有不一致样本时，应适当增加样本量，确保其总体的95%置信下限不低于90%。
同时，作为定量试剂，需对检测结果进行回归分析，根据统计与决策2017年第5期·总第473期文献《回归分析中最小样本容量的确定》计算公式：
Ψ(1 +ε(n - p)) - Ψ(max{0，1 - ε(n - p)}) ≥ 1 - α
Ψ(x)为F 统计量的分布函数。
其中：n为样本量，p为解释变量的个数（自变量），ε为相对误差，一般取ε = 0.05。
当n=64时，区间概率为95.39%。
（2）样本量分配
结合法规要求及各种统计方法要求，考虑5%的脱落剔除率及三家中心的样本分配，最终样本量确定为1053例，每家医院351例，且每家阳性样本量不少于65例。若试验过程中有脱落样本或所测量数据不满足分析要求，则需补充样本量，直到满足统计学或法规要求。
（3）临床评价指标可接受标准及确定依据

• 方法间离群点检测：计算总离群点数量，离群点不超过总样本量2.5%；
  
• Pearson相关系数：Pearson相关系数越接近1，说明两种试剂的相关关系越密切，要求r≥0.975；
  
• 回归拟合方程：斜率b接近1，截距a接近0，说明两种试剂的一致性比较好；
  
• 绝对偏倚图：考核系统与参比系统每个样本测定值之差与相应两系统测试均值作散点图，各点在0上下均匀分布；
  
• 相对偏倚图：考核系统与参比系统每个样本测定值之比与相应两系统测试均值作散点图，各点在1上下均匀分布；
  
• 医学决定水平处的预期偏倚：要求医学决定水平1%及10%处预期偏倚的可信区间在±10%误差内。
  
• 含干扰物质样本相对偏差：要求含干扰物质样本相对偏差在±10%内。
  
• 考核试剂与参比试剂定性结果评价(符合率及Kappa一致性分析)
  

（4）统计学分析方法
4.1统计分析计划
4.1.1统计分析软件
采用SAS9.3统计软件进行统计分析。
4.1.2统计方法
4.1.2.1.方法间离群点检查：

参比试剂	考核试剂	绝对差值	相对差值
样本编号i	Xi	Yi	Di	Di’
1
2
3
4
……
平均值	/	/	E	E’

对检测限值为4E,相对检测限值为4E’,把每一个Di和Di’分别与4E和4E’比较，标记超出4E和4E’的点。如同时满足上述条件，则判断为离群点。
如果出现一个以上的离群点，但它们并未超出医学上有临床意义的界限，则可保留并使用这些数据。如果离群点超出医学上有临床意义的界限，应删除该点，但每组数据中被删除的离群值不能超过2.5%。如果超过2.5%，则应调查是否存在干扰、人为错误或仪器故障。如果未能查到明显原因，而测定值之间的差值已超出医学上有临床意义的界限，则应停止实验，必要时重做。
4.1.2.2.作图：
绝对偏倚图：以考核系统与参比系统每个样本测定值之差为Y轴，相应两系统测试均值为X轴，作散点图。
相对偏倚图：以考核系统与参比系统每个样本测定值之比为Y轴，相应两系统测试均值为X轴，作散点图。
直线回归散点图：以考核试剂测量值为Y轴，参比试剂测量值为X轴，绘制散点图。
4.1.2.3.回归分析：
采用SAS 9.3统计软件，计算斜率（b）和截距（a）值，建立回归方程Y=a+bX，对考核试剂和参比试剂的检测结果进行线性回归分析。
回归分析比较常用的方法是直线回归分析，Deming 回归和 Passing-Bablok 回归。三种方程的基本形式都一致，为 Y=bX+a，但回归系数 b 的估计方法不同。传统的直线回归分析前提条件是正态分布；对照试剂应是金标准或近似（较好的），无明显的系统误差和随机误差。若两种试剂都存在误差，则不能满足最小二乘法估计的条件，可考虑 Deming 回归。该法考虑了两试剂的随机误差，且假定两种试剂的标准差比值恒定。Deming 法适用于两个试剂的测量误差有着独立的、均数为 0 的正态分布，误差的方差为成比例的（在数据范围内，方差并不必须恒定的）。如异常值较多（如离群值超出2.5%），可选用 Passing-Bablok 法。即任取两点确定直线，屡次反复，得到多条直线并计算斜率，而后对多个斜率值取中位数并调整。该法假定两器械随机误差遵循同一种分布，标准差比值恒定。
4.1.2.3.1最小二乘法
以考核试剂检测结果为Y轴，参比试剂检测结果为X轴作散点图。采用最小二乘法进行线性回归分析，计算斜率（b）和截距（a），建立回归方程Y=a+bX。


N为样本数量，i为样本编号，其中：


4.1.2.3.2Passing-Bablok法线性回归分析a和b的估计值的计算过程如下：


4.1.2.3.3Deming回归分析a和b的估计值的计算过程如下：


4.1.2.4Pearson相关系数：
计算两种试剂测定结果的相关系数r，评价两种试剂测定结果的相关性，并要求r≥0.975


N为样本数量，i为样本编号， \bar{x} 与 \bar{y} 同前文公式。
4.1.2.5医学决定水平处的预期偏倚：
根据考核实际与参比试剂检测结果计算医学决定水平处偏倚，最小二乘法医学决定水平处偏倚公式如下：


对于Deming回归，医学决定水平处偏倚计算公式如下：


4.1.2.6含干扰物质样本相对偏差计算


4.1.2.7考核试剂与参比试剂定性结果评价(符合率及Kappa一致性分析)
按下表对结果进行分类后计算：


参考范围外标本符合率按公式a/(a+c)×100%计算；
参考范围内标本符合率按公式d/(b+d)×100%计算；
总符合率按公式(a+d)/(a+b+c+d)×100%计算；
符合率置信区间的计算公式为：p±1.96[p(1-p)/n]1/2(其中p符合率，n为样本量，若p＞0.9，则采用校正的Wilson score方法:


对考核试剂和参比试剂的检测结果进行Kappa值检验:
Kappa＝2（ad+bc）/[(a+b)(b+d)+(a+c)(c+d)]
当k＞0.8时，考核试剂与检测试剂的检测结果高度一致。
（5）不一致结果及异常结果的分析
由于考核试剂和参比试剂的参考区间和线性基本一致，现有评价指标满足对考核试剂的相关评价，如试验过程中有阴阳性不符的样本，可能是由于产品正常偏差造成，因此不做第三方验证。
亦可以采用RT-qPCR复核。
（6）样本剔除标准

• 因仪器或人为因素（操作过程中样本受到污染）导致无法完成双管平行测定试验过程的样本；
  
• 白细胞计数严重偏低的样本；
  
• 同一患者不同时间段的重复标本；
  
• 双管平行测定结果只有考核试剂（或参比试剂）的检测数据；
  
• 经统计分析，判为离群值的样本。
  

（二）临床试验管理要求

1.临床试验的质量控制
在研究前，研究者应制定临床评估方案，并指定人员对临床研究情况进行监查，以确保研究过程符合方案、正确记录研究信息及检测结果，确保盲态维持。认真核实临床研究中的所有异常结果，以保证数据的可靠性，确保结论的科学性与真实性。与研究相关的实验室需具有严格的质量管理体系，和完整 的 实 验 标 准 操 作 规 程（Standard Operation Procedure, SOP)。
2.偏倚的控制措施

• 在临床试验机构选择、受试者选择、试验过程、统计学分析等各个阶段均需进行偏倚的控制。例如：受试人群应尽可能代表目标人群的特征，以避免选择偏倚；不同临床试验机构在临床试验中应统一试验操作和判读标准等，以避免中心效应的发生。
  
• 严格根据临床试验方案的入选、排除标准对受试者全血样本进行筛选，减少选择性偏差；
  
• 试验开始前，申办方应对参与临床试验研究人员进行临床试验方案和研究试剂使用的培训，确保临床试验方案和研究试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各临床试验研究人员之间的沟通；
  
• 在临床试验开始前，对试验体外诊断试剂和对比方法（如有）的试验操作者和结果评价者设盲，使其在试验过程中不知晓受试者的疾病诊断或其他相关检测结果等信息，从而避免引入偏倚。
  
• 在临床试验开始前，临床试验人员应对需使用的所有仪器设备进行维护及校准。申请人应与临床试验研究人员进行临床试验的预试验，使其熟悉并掌握该产品的操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验操作误差；
  
• 试验过程中，临床试验研究人员必须按研究试剂说明书要求做好质控工作并严格按照试验方案进行操作，临床试验监查员应做好监查工作，确保临床试验研究人员严格按照试验方案进行操作、实施；
  
• 试验体外诊断试剂检测应与临床参考标准的判断或对比方法检测尽量同步进行，以避免因疾病进程不同或样本保存时间差异较大而造成临床试验结论偏离真值。
  
• 临床试验完成时，做好数据保管与整理工作，发现数据出现问题时，当发现数据问题时，数据管理员通过数据质疑表对数据进行核对确认，避免记录误差。
  

3.临床试验前培训要求
申办方负责试验开始前的研究人员培训工作，以帮助临床研究人员对于试验总体情况、方案、数据采集表等得到充分的理解和认识。
4.记录管理要求
为保证正确评价试验结果，研究者应如实填写受试者的检测结果及其他相关信息，并保证信息的真实性；具体收集数据项目如下：
基本信息：溯源码、性别、年龄、采血管类型、样本采集日期、样本检测时间、受试者临床诊断等；
检测结果：考核试剂、参比试剂检测结果。
4.1直接访问源数据/源文件
经授权的监查员有权对受试者的源数据/源文件进行监查、分析、核对和复制以判断研究者是否按照方案的要求进行临床试验、源数据/源文件是否及时地记录在受试者病历中。监查员需确认源数据/源文件具有可追溯性、可核实性。同时，填写在数据采集表中的数据应与源数据/源文件相对应。
当任何参与临床试验的人员对临床试验数据产生质疑时，研究者应及时提供源数据/源文件以供相关人员核实，并认真答复相关质疑。
源数据/源文件应按照相关法律法规的要求进行妥善地保存。任何进行直接查阅的一方（如国内和国外的管理当局，申办方和监查员和稽查员）应当根据适用的法律法规采用合理的措施来维护受试对象身份和申办方专有信息的保密性。
4.2数据采集表填写
数据采集表是按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。数据采集表的正确填写将有助于试验结果的正确判断，每位研究者都应按照数据采集表填写要求认真填写，并注意以下事项：
(1) 使用钢笔或签字笔填写，字迹应清晰，易于辨认，不得用铅笔、圆珠笔填写；
(2) 数据采集表的必填选项不得留空白；
(3) 请勿随意对数据采集表中数据进行修改，如确实进行修改，则在需修正的地方划线，在其附近记录新的数据，所有变更或修改的地方需更正者签字并注明日期（只有研究者及其授权的人员可以修改数据采集表）。数据采集表有重大变更或修改时，需附加说明；
(4) 数据采集表上的所有数据均需来源于原始文件且与原始文件保持一致；
(5) 若在填写数据采集表过程中有不明确处，请及时与申办方进行沟通。
5.数据管理要求
5.1数据移交
(1) 研究者根据受试者的原始观察记录，将数据及时、完整、正确、清晰地载入数据采集表；
(2) 监查员监查试验的进行是否遵循试验方案。确认所有数据采集表填写正确完整，并与原始资料一致。如有错误和遗漏，及时要求研究者改正。修改时需保持原有记录清晰可见，改正处需经研究者签名并注明日期；
(3) 经过监查员检查数据采集表无误后，及时送交临床试验数据管理员。对于完成的数据采集表在研究者、监查员、数据管理员之间的传送应有专门的记录，收到时应有相应的签名，记录需妥善保存。
5.2数据录入与核查
(1) 数据管理员在数据录入前再次核查，发现问题及时通知监查员，要求研究者做出回答。他们之间的各种疑问及解答的交换应当采用疑问表形式，疑问表应保存备查；
(2) 数据管理员在进行数据录入前，要了解观察表格各项目的内容及编码情况，将编码工作过程记录于编码本保存。数据库命名应规范、易读、易查找。并保证其正确、安全和保密；
(3) 数据库：采用EpiData 3.1建立数据库；
(4) 数据录入与管理由数据管理部门指定数据管理员负责。为保证数据的准确性，应由两数据管理员独立进行双录入并校对。录入过程发现问题或意外情况，应做好登记并及时报告，以便迅速处理问题，数据录入结束后应抽查部分观察表格，了解录入质量，分析并处理存在的问题；
(5) 数据管理员应与主要研究者一起，按数据采集表中各指标数值的范围和相互关系拟定数据范围检查和逻辑检查内容。并编写相应的计算机程序，在输入前控制错误数据输入，找出错误原因加以改正，所有错误内容及修改结果应有记录并妥善保存；
(6) 原始数据采集表在按要求完成数据录入和核查后，按编号的顺序归档保存，并填有检索目录等，以备查考。电子数据文件包括数据库、检查程序、分析程序、分析结果、编码本和说明文件等，应分类保存，并有多个备份保存于不同磁盘或记录介质上，妥善保存，防止损坏；
5.3数据锁定
经对数据库数据进行核对和评价，确认无误后，锁定数据库，锁定后的数据文件不再做改动。锁库后发现问题，需要修改的，应该先向数据管理部门递交数据库解锁申请，批准后由数据管理员进行修改，确认无误后数据库重新锁定再移交统计部进行统计分析。问题的确认应有详细的记录文件。
6.样本和仪器管理
7.监查计划

监查节点	重点监查项目
预实验结束后的初期	1）人员配备符合要求 2）临床试验相关培训符合要求3）实验室设备齐全、工作情况良好4）参与研究人员熟悉试验要求5）各中心执行的方案是否一致6）各物料的交接、保存情况7）试剂运输过程中的温度记录情况8）具有专用的档案储存设施9）∶情况及偏差
中期	1）病例筛选入选表、入组病例等是否与检测记录一致;样本来源、编号、保存、使用、留存、销毁等各环节检测记录的完整性和原始性。 2）试剂储存过程中的温度情况;试剂产品批号（含数量）在各资料中是否一致等3）检测过程中各环节的操作记录是否完整可追溯;检测报告或结果中的数据是否与所用仪器设备等信息系统的数据一致;样本如复测，核查复测数量、复测原因以及采用数据的说明;样本检测结果是否可在相应的软件系统上重现。
末期（临床试验完成）	1）核查整个临床试验过程中的文件与记录清单的完整性，是否归档。 2）总结报告中的筛选、入组、完成、脱落例数与原始记录是否一致;3）总结报告中数据统计分析结果与原始记录是否一致。

七、临床试验的伦理问题及知情同意

（一）伦理方面的考虑
研究必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，一般需要取得伦理审查委员会的批准。但伦理学要求因国家而异，此类研究在一些国家属于公共卫生监督（应急响应）法的范畴，可以不经过伦理审查委员会的批准。 当临床研究样本的获得或试验结果将对受试者产生一定的风险时，应提交伦理委员会的审查意见及研究对象的知情同意书。如果客观上不可能获得研究对象的知情同意书或该研究对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后豁免研究对象的知情同意书。研究对象的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。
（二）知情同意过程和知情同意书范本
略
八、不良事件可能性的分析、以及对不良事件和产品缺陷报告的规定。

临床试验开始时，临床试验单位应做好充分的准备，掌握试验产品的使用方法和相关技术，确保有充足的人力和时间来保障试验的进行。申办者对试验产品的使用及相关技术对临床试验人员进行充分的培训，并提供足够的试验试剂。在没有做好充分的准备前，不开展临床试验。
本试验产品为体外诊断试剂，不会对受试者造成直接的伤害。在进行临床验证时，不会产生不良反应。测试采集全血样本属于医疗常规项目，风险极小。
本产品在试验中若出现和预期严重不相符的情况，应立即暂停试验，找出原因，再重新开始或停止临床试验。
不良事件和产品缺陷报告依据《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》（国家市场监督管理总局令第1号） 的规定执行
九、临床试验方案的偏离与临床试验方案修订的规定

9.1方案偏离定义
临床研究必须依从伦理委员会批准的研究方案；任何有意或无意偏离或违反研究方案的行为属于偏离方案或违背方案。
受试者不符合入选、排除标准而纳入试验，试验数据无法客观地评价产品的实际效果的情况属于严重方案违背。
其他违背方案情况属于轻微方案违背。
9.2控制偏离的措施
9.2.1申办方
设计方案时用清晰的语言描述，考虑到可能的偏离方案情况，以最少化偏离方案发生的方式去设计方案，并使可能发生的偏离方案情况能够被简单、清楚地发现和确认。
在试验项目的研究者会议和监查员培训上，对方案的实施细节及偏离方案的报告和监查进行重点培训。
有专门的偏离方案控制小组，定期审阅偏离方案记录，以发现潜在的趋势和系统错误；落实已发生偏离方案的整改情况，如需要立即修正方案或研究计划，应及时暂停试验项目，待方案修正，再培训完成后方可继续试验。
9.2.2研究者
⑴ 在试验开始前的立项评估阶段，仔细阅读试验方案，与申办者充分讨论方案在本机构的可执行性。
⑵ 研究者应当依从伦理委员会批准的方案，一旦认识到发生了偏离方案，应立即记录并解释发生的情况。
9.3方案偏离报告
如果发生方案偏离的情形，研究者应立即向申办者报告，且同时复制一份报告定期通知伦理委员会，以判断试验是否可以继续执行下去。
9.4临床试验方案修订
临床研究方案应当以最大限度地保障受试者权益、安全和健康为首要原则，应当由负责临床研究的医疗机构和申办者共同设计制定，报伦理委员会认可后实施；若研究过程中，研究者有临床研究方案、知情同意书、数据采集表的修改，必须经伦理委员会同意后方可继续进行临床研究。
十、临床试验报告应涵盖的内容

一、研究摘要
对临床试验情况进行简单的介绍。包括临床试验方法、临床试验机构、入组病例情况、样本分配、结果分析等。
二、临床试验人员
列出临床试验人员的姓名、单位、在研究中的职责。临床试验人员包括各临床试验机构的研究者及主要参加人员。
三、缩略语
四、试验过程及结果
（一）基本内容
1．引言：介绍与试验体外诊断试剂有关的背景情况。包括（1）被测物的来源、生物及理化性质；（2）临床预期用途，适用的目标人群，目前针对相关适应症所采用的临床或实验室诊断方法等；（3）试验体外诊断试剂所采用的方法原理、技术要求等；（4）国内外已批准上市同类产品的应用现状等；（5）探索性试验情况（如有）。
2.临床试验目的：说明本临床试验所要达到的目的。
3. 临床试验设计的实施：应清晰描述临床试验的总体设计和实施情况，必要时采用图表等直观的方式。
具体内容应包括：
3.1临床试验机构的选择情况，各机构临床试验开展情况的描述。
3.2临床试验设计类型、对比方法选择、不一致结果确认方法（如有）的确立。
3.3临床试验用所有产品及检测方法的具体信息，包括试验体外诊断试剂、对比试剂/方法、不一致样本确认试剂/方法等，以及配套试剂及仪器，如校准品、质控品、其他试剂（如：核酸提取试剂）、仪器设备等。
3.4受试者入组的具体情况（包括亚组情况）、样本采集、保存、运输等情况。
3.5临床试验样本量（包括亚组样本量），及最低样本量确定的依据；各机构间样本量分配。
3.6临床试验数据集简要描述，有无样本剔除及剔除的具体情况。
4.临床试验质量控制
5．结果与讨论
5.1各机构临床试验结果汇总
5.2临床试验数据统计分析
5.3不一致结果及异常结果的分析
5.4结果讨论
6.临床试验过程中方案的修改：一般情况下，临床试验方案不宜更改。试验过程中对方案的任何修改均应说明，对更改的时间、理由、更改过程及备案情况进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。
7.临床试验过程中方案偏离情况说明。
（二）有关临床试验中特别情况的说明
五、伦理情况说明
六、临床试验中发现的不良事件和器械缺陷报告及其处理情况
七、临床试验结论
八、存在问题及改进建议
九、研究者/协调研究者签名、注明日期，临床试验机构审核签章。
十、临床试验报告附件
（一）各临床试验机构临床试验小结。
（二）各机构临床试验数据表，内容至少包括：（去标识化的）唯一且可追溯的受试者编号、人口学信息（年龄、性别）、受试者临床诊疗信息、样本类型、检测结果等。其中受试者临床诊疗信息应符合受试者入组标准要求，必要时还应体现疾病分型、分期等结果。需要时附临床试验原始数据或图谱等。临床试验数据表应由试验操作者、复核者签字，临床试验机构签章（封面及骑缝章）。
（三）临床试验中所采用的所有试验方法或体外诊断试剂等产品的基本信息，如：其他试验方法的建立、性能数据、质控数据等，体外诊断试剂等产品的说明书。相关资料由各临床试验机构签章。
（四）主要参考文献。
十一、保密原则

研究者必须对试验的结果，方案等资料严格保密，除非经过申办方书面授权，否则禁止自行发布。如有引用，也必须提前得到申办方书面授权。
患者所有个人信息均属隐私，除相关临床试验人员外，仅此研究项目的实施者、伦理委员会委员及国家/地方食品药品监督管理局相关人员才能被允许查阅。研究者和申办者需对患者个人的个人信息保密。
十二、各方承担的职责

12.1申办者职责
⑴ 与医疗机构共同设计、制定体外诊断试剂临床试验方案，签署双方同意的体外诊断试剂临床试验方案及合同；
⑵ 向医疗机构免费提供经检验合格的试剂、试验材料，并对产品的质量和安全性负责；
⑶ 研究前对医疗器械临床试验研究人员进行相关培训。
⑷ 组织相关人员进行监查，保证临床试验过程符合方案及相关法规的要求。
12.2研究者职责
⑴ 应当熟悉申办者提供的有关资料，并熟悉受试产品的使用；
⑵ 与申办者共同设计、制定临床研究方案，双方签署临床研究方案及合同；
⑶ 如实记录试验产品试验数据，确保临床试验数据准确、完整、清晰、及时地载入数据采集表
⑷ 提交临床研究报告，并对报告的正确性及可靠性负责；
⑸ 对申办者提供的资料负有保密义务。
具体各方承担的职责见《临床试验合同》
十三、其他需要说明的内容

无

研究者声明
我同意：
1.严格按照赫尔辛基宣言、中国现行法规、以及试验方案的要求进行本次临床试验。
2.将所要求的全部数据准确记录于病例报告表（CRF）中，配合完成临床试验报告。
3.试验体外诊断试剂仅用于本次临床试验，在临床试验过程中完整准确地记录试验体外诊断试剂的接收和使用情况，并保存记录。
4.允许申办者授权或派遣的监查员、稽查员和监管部门对该项临床试验进行监查、稽查和检查。
5. 严格履行各方签署的临床试验合同/协议条款。
我已全部阅读了临床试验方案，包括以上的声明，我同意以上全部内容。


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