多模态机器学习模型预测转移性乳腺癌中CDK4/6抑制剂的治疗反应

HaHa

近日，在召开的2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，MSK癌症中心的研究人员报告了一种多模态机器学习（ML）工具，可以根据临床病理和基因组特征识别最有可能对CDK4/6抑制剂治疗产生应答的转移性乳腺癌患者。



激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是乳腺癌最常见的亚型，占比超过65%。当前，HR+/HER2-乳腺癌患者内分泌和靶向治疗已成为重要治疗手段，其一线治疗主要基于CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合应用，能显著提升患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
CDK4/6抑制剂是一种通过抑制CDK4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶4和6）的活性来阻止癌细胞增殖的靶向药物，在乳腺癌治疗中发挥着重要作用。MSK癌症中心全球研究项目科学主任Pedram Razavi博士表示：“临床迫切需要确定在转移性诊断时添加CDK4/6抑制剂可能或可能不会受益的患者，这样我们就可以提前考虑升级和降级治疗策略。更准确的预测结果也可以帮助一些患者避免不必要的副作用和升级的前期治疗的毒性。”
虽然在内分泌治疗中加入CDK4/6抑制剂可显著改善HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的预后，但对于出现早期治疗耐药的一部分患者，疗效差异很大。目前，某些临床特征是用于识别一线CDK4/6抑制剂联合治疗早期进展高风险患者的主要因素。鉴于这些患者有许多潜在的替代治疗方法，Razavi及其团队想要探索一个包含额外的临床和基因组特征的多模态ML模型是否可以更准确地对HR+/HER2-转移性乳腺癌患者进行分层，以预测患者一线CDK4/6抑制剂治疗的预后。
使用MSK癌症研究所创建的ML工具OncoCast-MPM，研究团队生成了三种模型来预测CDK4/6抑制剂的无进展生存期（PFS）：一种基于临床病理特征（CF），一种使用基因组特征（GF），一种结合CF和GF（CGF）。
研究团队在MSK数据库中确定了535例HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，这些患者接受了CDK4/6抑制剂联合的一线内分泌治疗，并在治疗前或治疗开始后2个月内进行了MSK-IMPACT靶向肿瘤测序。这些模型是在具有完整临床和基因组数据的患者（n=370）上进行了10倍交叉验证开发的，并在保留队列（n=165）上进行了测试。研究采用Kaplan-Meier估计、log-rank检验和Cox比例风险模型来评估患者PFS的差异，并计算风险组之间的风险比。
数据显示，整个队列的中位PFS为17.8个月， 67%的患者发生事件。训练队列和保留队列的中位PFS分别为17.3个月和18.3 个月，其中68%和65%的患者发生了事件。
利用CF和GF训练的模型分别确定了2个风险组。CF模型确定的2个风险组：低风险组患者的中位PFS为23.2个月，高风险组为11.6个月。GF模型确定的2个风险组：低风险组的中位PFS为28.1个月，高风险组为9.7 个月。
CGF综合模型确定了3个风险组：低风险组患者的中位PFS为31.3个月，中风险组为18.5 个月，高风险组为7.9个月。
值得注意的是，CGF模型中高风险组和低风险组之间疾病进展或死亡的风险比显著高于CF和GF模型，表明CGF模型的患者分层程度更高。研究团队发现，在抵抗试验队列中也有类似的结果，产生了几乎相同的PFS和风险比结果，证实了模型的稳健性。
Razavi表示：“这三种模型都表现得非常好，超过了基于单一或几个临床特征的传统临床风险模型。整合临床和基因组特征的ML模型为一线CDK4/6抑制剂治疗提供了更好的患者分层和预测能力。”多模态模型使用的前10个关键特征代表了单模态模型的前5个临床和分子特征的组合。这些特征的重要性依次为肿瘤突变负荷、基因组突变比例、TP53突变、基因组杂合缺失比例、有无肝转移、无辅助治疗间隔小于一年、原发肿瘤III级、有无内脏转移、原发肿瘤孕激素受体阴性、全基因组加倍。
“当患者被诊断为转移性疾病时，所有这些变量都是潜在可用的，这使得这种ML模型广泛适用。我们希望将这些模型整合到升级和降级策略的临床试验设计中，这可能会改变新诊断的转移性疾病的治疗方法。了解一线CDK4/6抑制剂患者属于高危组可以促使临床实施更密切的疾病监测，并利用液体活检和肿瘤来源的生物标志物为二线治疗方案和临床试验提供信息。这可能使我们离预防乳腺癌又近了一步。”
研究团队还观察到，在CGF风险增加的人群中，可操作突变的频率呈上升趋势，尤其是TP53。因此TP53可能潜在地成为该类患者的生物标志物。
2024年9月，美国临床肿瘤学会（ASCO）期刊Journal of Clinical Oncology发表了综述文章，分析了HR+/HER2-乳腺癌治疗现状及方法选择，突出了基于分子分型的个性化治疗策略的重要性。文中提到，对于新诊断的绝经后HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，建议在适用的情况下首先使用内分泌治疗结合CDK4/6抑制剂。
该研究提出的多模态机器学习将为HR+/HER2-转移性乳腺癌的CDK4/6抑制剂治疗选择研究提供重要支撑，进而使更多的患者从中受益。

参考资料：
1.https://sabcs.org/Portals/0/Documents/Embargoed/GS3-09%20Embargoed.pdf?ver=myyIOVuVMgSEoJRBaGk0xg%3d%3d
2.BHARDWAJ P V, ABDOU Y. Navigating Treatment Pathways in Metastatic Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Breast Cancer: Optimizing Second-Line Endocrine and Targeted Therapies.J Clin Oncol. 2024; 42%2834%29: 4012-4017. DOI:10.1200/JCO-24-01295.
3.https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/multimodal-machine-learning-model-forecasts-cdk4-6-inhibitor-response-in-metastatic-breast-cancer/
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