淋巴瘤怎么检查最准确？

营养师

淋巴瘤怎么检查最准确？
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淋巴瘤是最让肿瘤科医生头疼也是最能有成就感的恶性肿瘤。说有成就感，是因为不少淋巴瘤是可以治愈的（哪怕是晚期），而且淋巴瘤的诊治特别有挑战性，大家知道简单的事做起来并不能带来多少成就感，1加1等于2这种问题连幼儿园小朋友都感觉没意思，就是因为缺乏挑战性。

有挑战性，意味着有难度，意味着没那么简单，复杂！这正是淋巴瘤让人头痛的地方，治疗复杂，诊断复杂，最关键的是分型复杂。

淋巴瘤最复杂的是病理诊断和分型

今天就来聊一聊淋巴瘤的病理学诊断。

淋巴瘤的分类分型主要依据世界卫生组织（WHO）制定的标准，目前已经更新到第五版（2022年分布）。



目前来说，淋巴瘤的亚型（实体/类型）多达125个，光是把这些个肿瘤名称记住都非常不容易。为什么要区分得这么细？

因为这些不同的亚型，很多方面是不一样的，生物学特性、临床表现和治疗、预后都是不一样的，不能简单地混在一起讨论。

WHO的分类分型正是建议在全面评估和综合判断不同淋巴瘤的形态、免疫表型、细胞遗传学和分子生物学特征，以及临床表现等方面的特征基础上。因此，淋巴瘤的病理诊断既需要组织形态、免疫组化（免疫组织化学染色）、流式细胞分析、细胞遗传学以及分子生物学等多种辅助检测技术，还需要结合独特的临床特点（对某些淋巴瘤是不可缺少的甚至是非常关键的），比如年龄、性别、活检部位、病史信息（既往诊断和治疗史等）、临床表现、影像和内镜检查以及其他实验室化验检查结果等资料。病理科医生和临床医生的沟通对淋巴瘤的诊断至关重要。


一、病理诊断需要组织标本，如何取得病灶组织标本是一个关键的前提，也是重要的环节。

（1）足量的和合格的诊断性组织标本是淋巴瘤最重要的基础，否则可能漏诊或误诊。淋巴瘤首次病理诊断通常要求切除或切取活检获得组织标本，包括完整切除、钳取、空芯针穿刺活检等。淋巴结或某些结外病灶的完整切除标本是诊断淋巴瘤最理想的标本。

（2）如果临床高度怀疑淋巴瘤，而活检组织标本不合适（比如由于挤压导致组织损伤破碎或活检的标本大量的是坏死组织，这就要求手术操作医生动作要尽量轻柔，尽可能避免组织因牵拉、钳夹等造成机械性损伤），或者由于活检组织过少，不足以诊断，应再取甚至多次活检，不能轻易下不是淋巴瘤的诊断结论。

（3）如有多个淋巴结可疑病灶，一般首选颈部病灶（受炎症等原因干扰较少）。当然还需要结合病灶大小、活检可及性和难度等综合考虑。

（4）如果怀疑淋巴瘤，应选择最有代表性的（典型）淋巴结病灶，并尽量完整切除而不是部分切取病灶或穿刺活检。

（5）如果病灶难于完整切除，可考虑开放手术、内镜下活检或空芯针穿刺活检等方法获得病灶组织标本，多数能满足诊断所需。胸腹腔等深部病灶活检通常采用空芯针穿刺活检。

（6）细针吸取细胞学检查不能作为淋巴瘤的首诊依据。细胞学检查仅用于以下情况：淋巴瘤疑似病例的初筛；已经确诊的病例，有时对于其他可疑病灶或复发病灶的确认可考虑针吸细胞学检查；某些特定情况（比如体液标本或获得病变组织较困难），可考虑细胞学检查并辅以细胞块制作和细胞免疫组化、流行细胞分析或细胞遗传学分析等。

二、标本处理很关键，切片制作质量影响诊断结果判断。

活检获得的组织标本，要尽快送病理科进行规范的组织处理和切片制作，这非常重要。很多所谓的“疑难”病例之所以诊断困难，实际上有时是因为组织标本处理不合格、切片制作质量不好导致的。淋巴瘤的病理诊断对医院的综合要求高，淋巴瘤诊断经验不足的医院往往会漏诊/误诊。

三、淋巴瘤病理学诊断涉及的检测技术。

（1）组织学形态分析：也就是病理科医生在显微镜下对HE染色切片进行观察（肿瘤细胞的生长方式、肿瘤细胞形态、间质反应等方面）。一些特征性的形态改变对某些类型淋巴瘤起着关键的提示作用；形态分析也是进一步的免疫组化和分子检测的基础。

（2）免疫组化检查：在上面所说的形态分析的基础上，有针对性选择相应的抗化组合来证实诊断或帮助鉴别，不应进行所谓的抗体“大套餐”式免疫组化检查，这种过度检查不仅增加病人的费用，也反应了病理科医生经验不足和没有底气。免疫组化的结果解读也很关键，不能简单地照本宣科。

（3）流式细胞术分析：基于流式细胞技术的免疫表型分析也是淋巴瘤诊断和分型的重要手段。但不是所有医院都有条件开展。

（4）遗传学和分子病理检测：检测方法包括聚合酶链反应（PCR包括RT-PCR、RQ-PCR等）、Sanger测序技术（一代测序）、荧光原位杂交（FISH）、原位杂交（ISH）、核型分析（包括G显带、M-FISH、SKY等），以及基因表达谱（GEP）、二代测序（NGS）等高通量检测技术。

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淋巴瘤是一种发生在淋巴造血系统的恶性肿瘤，主要分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。它是由淋巴细胞的异常增殖引起的，可以发生在身体的任何部位，尤其是淋巴结。
确诊淋巴瘤通常需要以下检查：

• 体格检查：医生会检查身体上的淋巴结是否有肿大。
  
• 血液检查：包括血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶（LDH）、β2微球蛋白等，以及外周血EB病毒DNA滴度测定等。
  
• 影像学检查：如B超、CT、MRI、PET-CT等，用于发现病变的淋巴结和评估病情范围。
  
• 病理学检查：这是诊断淋巴瘤的金标准，通常需要对疑似淋巴瘤的淋巴结或组织进行活检。
  
• 骨髓检查：通过骨髓穿刺和活检，可以判断淋巴瘤是否已经累及骨髓34。
  
• 其他检查：如幽门螺旋杆菌检查、淋巴细胞抗原受体基因重排检测、二代测序、流式细胞技术等，这些可以作为病理诊断的有益补充。
  

在确诊后，还需要对淋巴瘤进行分期，以指导治疗。常用的分期系统是Ann Arbor分期系统。


淋巴瘤新药介绍

Ibrutinib (Imbruvica）伊布替尼
伊布替尼（Ibrutinib,PCI-32765，IMBRUVICA®）是Pharmacyclics(艾伯维的子公司)和JanssenR&D合作开发的靶向Bruton酪氨酸激酶（BTK）的选择性、不可逆的小分子化合物，通过与BTK活化位点附近的半胱氨酸残基（CYS-481）共价结合，导致该激酶不可逆的失活。
该品种于2013年11月首次在美国批准上市，适应症为复发/难治性MCL，并于2014年2月又获得复发/难治性CLL新适应症。本品于2014年10月在欧洲批准用于治疗复发/难治性MCL患者和既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL患者。
2023年4月，艾伯维与强生联合宣布，计划在美国自愿撤回BTK抑制剂伊布替尼（Imbruvica）的两项加速批准上市许可，用于既往接受过至少一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者，以及既往接受过至少一种抗CD20治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）患者。Imbruvica在针对MCL初治患者的验证性III期SHINE（NCT01776840）研究中达到无进展生存期（PFS）的主要终点，但未能显著改善患者的总生存期。在III期SELENE研究（NCT01974440）中，该药亦未能显著改善MZL患者的PFS。


Acalabrutinib | 阿可替尼
阿卡替尼是阿斯利康研发的BTK抑制剂。
2017年10月获得FDA批准上市，商品名Calquence，剂型为胶囊剂，用于治疗先前至少接受过一种疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）患者。2019年11月，阿卡替尼胶囊获批准扩大适应症用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）。
2023年3月21日，阿可替尼胶囊（acalabrutinib，康可期）获国家药监局批准上市，用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。
2023年8月，阿可替尼胶囊（康可期，Calquence）获国家药监局批准第2项适应症，单药用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。


Zanubrutinib (Brukinsa)泽布替尼
泽布替尼是布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)选择性抑制剂，是百济神州（苏州）生物科技有限公司自主研发并拥有自主知识产权的1类创新药。
2019年11月，Zanubrutinib（Brukinsa）上市申请获得FDA批准，获批的适应症是成人套细胞淋巴瘤。泽布替尼也是首个登陆美国的中国产创新药。
2020年6月2日，获得NMPA批准上市，商品名：百悦泽，获批两项适应症：用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者；用于既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。2021年6月，获得NMPA批准增加适应症，适用于既往至少接受过一种治疗的成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者。2021年9月15日，泽布替尼用于接受过至少一次抗CD20治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）的适应症在美国获得全球首批。
2023年7月，泽布替尼（百悦泽）的第5项适应症上市申请获FDA受理，联合奥妥珠单抗用于治疗既往至少经过二线治疗后复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。
2024年3月，百济神州BTK抑制剂泽布替尼（百悦泽）获FDA批准第5项适应症，联合CD20单抗奥妥珠单抗治疗既往至少经过二线治疗后复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。在II期ROSEWOOD研究中，与奥妥珠单抗单药相比，泽布替尼联合治疗提高了患者总缓解率（69.0%vs45.8%，p=0.0012）。


Loncastuximab (Zynlonta)注射用泰朗妥昔单抗
Loncastuximab tesirine（Zynlonta）是一种CD19靶向抗体药物偶联物，由一种人源化抗人CD19单克隆抗体通过连接器与吡咯并苯并二氮杂卓（pyrrolobenzodiazepine，PBD）二聚体细胞毒素偶联而成。一旦与表达CD19的细胞结合，Zynlonta就会被细胞内化，随后释放出细胞毒素，该毒素能不可逆地与DNA结合，从而产生阻止DNA链分离的强力链间交联，从而破坏复制等必要的DNA代谢过程，最终导致细胞死亡。
2021年04月23日，美国FDA加速批准了Zynlonta（loncastuximabtesirine-lpyl）上市，作为单药治疗至少接受过两种全身性疗法的复发/难治性(r/r)弥漫大B细胞淋巴瘤成人患者，包括非特定类型的DLBCL、低级别淋巴瘤引起的DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤。


塞利尼索片 | Selinexor Tablets
2019年7月3日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Selinexor与低剂量地塞米松联合用于治疗复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）。
2019年7月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准ATG010联合低剂量地塞米松用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤(rrMM)患者。2020年6月，美国FDA再次批准ATG-010作为单药口服疗法用于治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rrDLBCL)患者。2021年1月，NMPA批准针对复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床试验。同月，提交了新药上市申请（NDA）,适应症为：本品与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤。
2021年5月，NMPA批准塞利尼索在中国用于治疗晚期或复发性子宫内膜癌Ⅲ期临床试验的临床试验（IND）申请。


Tazemetostat（TAZVERIK®） | 他泽司他
TAZVERIK®目前已获FDA批准用于治疗某些上皮样肉瘤（ES）患者和复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）的患者。
2020年1月，在美国获批上市，用于治疗上皮样肉瘤和复发/难治性滤泡性淋巴瘤。

队长是我

• 生物组织检查（组织活检）: 这是确诊淋巴瘤最可靠的方法之一。通过取淋巴结或其他受影响组织的样本进行活检，然后在显微镜下检查组织的细胞学特征和组织结构。这可以确定淋巴瘤的类型、分级和其他特征，从而指导治疗方案的制定。
  
• 淋巴结活检: 如果淋巴瘤主要影响淋巴结，医生可能会通过淋巴结活检来诊断。这通常是通过在局部麻醉下取出一小部分淋巴结组织样本，并送往实验室进行检查。
  
• 骨髓穿刺: 对于一些类型的淋巴瘤，特别是非霍奇金淋巴瘤，骨髓穿刺可以帮助确定疾病的程度和扩散程度。通过在骨髓中取样，然后在实验室检查细胞学特征，可以确定淋巴瘤是否侵犯了骨髓。
  
• 影像学检查: 影像学检查如CT扫描、MRI、PET-CT等可以帮助确定淋巴瘤的部位、大小和扩散情况。这些检查可以用于评估疾病的严重程度和指导治疗方案。
  
• 血液检查: 虽然血液检查不能直接诊断淋巴瘤，但可以检查血液中的淋巴细胞数量和其他指标，有助于评估疾病的活动性和监测治疗效果。
  

卡卡

CT和B超可以初步判断淋巴瘤，但最终还是靠病理诊断的。常规病理检查包括穿刺细胞学检查或淋巴结切除活检病理检查。