发表顶级论文是怎样一种体验？

乔帮主

被Nature、Science、Cell录用是什么感受？发表IF>20的文章或者本领域的顶级期刊会议论文是什么样的感受？研究持续了多长时间？
原文地址：https://www.zhihu.com/question/26433689

大力水手

这是我们课题组最新的一篇文章，今天刚刚在Nature杂志上发表。我是这篇文章的第一作者。除了回答这个问题之外，也希望能够有更多读者通过这个回答更加了解我们的研究领域，使更多相关的人受益（链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07773-7）。


我们组的研究课题是罕见病的基因组学。简单来说，是通过分析大型基因组学数据库里面的基因组测序数据，寻找新的导致罕见病的基因以及基因突变。这项工作可以为未知病因的罕见病患者提供一个基因诊断。通过提供基因诊断，罕见病患者及家庭可以：
1. 改变用药及治疗手段；
2. 了解更多与遗传相关的信息（例如该病是否由父母遗传而来），给家庭生育计划提供帮助；
3. 发现罕见病药物开发的新靶点。
在罕见病方面，我们主要使用Genomics England的十万人基因组计划（100,000 Genomics Project）数据（全基因组测序）。这个计划里面的参与者大部分是罕见病患者及家属，为我们的研究提供了原始数据，在此感谢所有的项目参与者及组织者。
下面我介绍一下这篇文章的主要内容，以及它在这个研究领域的重要性。
这篇文章的要点如下：我们发现了一个新的致病基因RNU4-2，在这个基因上一个关键区域的突变会导致中等至严重的神经发育迟缓（neurodevelopmental disorder，NDD）。这个发现有几个特殊之处：首先，这个基因编码一个小核RNA（snRNA，small nuclear RNA），是非编码RNA的一种，在细胞内负责信使RNA前体（pre-mRNA）的剪切。绝大部分已被发现的致病基因都编码蛋白质，而这个基因不编码蛋白质。因此，在外显子组测序中，正常情况下是无法找到这个基因的，它也因此没有被发现。其次，这些突变发生的频率非常频繁，我们估计约有0.4%的神经发育迟缓患者携带有这个基因的突变。这个频率使得这个基因一跃成为神经发育迟缓病症最常见的致病基因之一（我们仍在探究为什么这个突变如此频繁发生）。这两个发现说明了这个基因在罕见病领域的重要性。
我们同时也做了很多的后续工作。首先，我们联系到全球几个国家的临床医生，给我们提供了很多病例的相关信息。在罕见病的领域，在几个月的时间内收集到四十多位患者的具体临床信息，一般来说是很难想象的，在此再次感谢所有的临床医生和患者家庭。我们分析后，发现患者具有相似的症状和面部特征，定义了一种新的疾病。
另外，我们也初步研究了该疾病的发病机制。我们分析了5个患者的RNA测序数据，发现这些患者的5’端剪切点（5’ splice site）很容易出现错误，并且同样的错误在患者中经常被发现。而对照组则没有出现这样错误。在这些错误剪切事件中，5个事件是在与神经发育迟缓相关的基因上被发现的。因此，我们认为RNU4-2基因上的突变会导致相关基因剪切错误，从而导致神经发育迟缓疾病。我们同时发现RNU4-2基因在不同发育时期的大脑内都被显著表达，其表达程度显著高于另一个编码同样RNA的基因（RNU4-1）。这个发现解释了为什么RNU4-2突变会导致神经发育迟缓，而RNU4-1突变不会。
我个人认为，这篇文章能够让编辑感兴趣的点主要在于：
1. 发现了一个相对不那么罕见的致病基因，并初步揭示了这个基因的致病机制。这种常见程度的基因一般很早已经被发现了，所以这个发现更显稀缺。
2. 说明了大型全基因组数据库在发现罕见病致病基因上的重要意义。
3. 后续可以有很多后续的基因诊断和患者队列研究，一方面帮助到更多的患者，一方面更全面地增进临床医生对这种病症的了解。
4. 也可以有揭示该病的发病机制的新研究。
5. 可以研发这种疾病的疗法。
6. 提出了一个新的研究问题：如何去评估这些非编码基因上的突变？（在编码蛋白质的基因上，一般会根据突变对蛋白质的影响来评估这个突变，但是在RNA上并没有这个信息）
总体来说，这篇文章是一篇跨学科文章。首先，我们发现了一种在罕见病中较为常见的病，而且在这个发现之后的验证阶段，涉及了从分子和基因层面上的致病机制到临床等多个方面，并能在这些方面产生影响。
之所以把这个部分放在前面，是因为我们非常希望这个发现能够触及到更多人，一是对有相似症状的患者做这个基因的检测，二是如果有患者的全基因组数据或外显子组数据，可以看一下这些数据，看看是否有在这个基因上的诊断。此外，患者一般会有显著的面部特征，这或许可以成为诊断该疾病的一个重要依据。
接下来这个部分是我自己在这个项目里面的经历。其实这个项目的时间极短，从我发现这个基因上的突变到我们在medRxiv上的预印本发布只有不到两个月。我第一次在组会上讲到这个发现的时候，组里的其他人都感到惊讶或难以置信，因为这个发现实在有些疯狂。但在大家检查并相信了之后，所有人都做了极大的努力。一方面是希望这个发现能更快触及需要它的人，另一方面我们也确实非常兴奋，因为这样的发现在本领域中是不常见的。所以大家都自发地努力工作。后面就是繁复的审稿流程。我们最终是改了两次稿。改完之后，我们一致认为审稿人的意见很有建设性。他们的意见让我们的文章变得更完整、更好，我也认为一个读者会认为这篇文章的可读性很高。
我学到的另一个要点就是合作。读者可以看到，我们这篇论文有一百多个作者。其中很多是临床医生，但也有也有其他的课题组和公司的合作者。每个人都有自己的专业能力和领域。如果能够把它们利用好，就能快速促成项目的完成。当然，作为一个博士生，我经常发现很多时候自己觉得很难的事情，别人很轻松就能完成。同时，我也在学术会议上认识了很多我们的合作者。所以在这个项目期间，这是让我最有感触的一点。同时也要特别感谢我的导师，作为通讯作者每天不辞劳苦联系作者、填很多表，也处理了很多相关的琐事，最终成功把这篇文章整合起来发表。我们课题组一直有开放合作的价值观和传统，也希望促成更多相关的合作。
另外一点，是我对于“什么造就一篇Nature论文”的回答。我觉得最开始的发现（或者发明）是一个重要的部分，一个或许跟运气更加相关的部分。当然，这部分仍然需要坚持和努力，我相信其他的论文作者应该更加能体会到这一点。但是这个发现还不够，还有很多后续的努力——不管是证明这个最重要的发现，还是做非常多后续的工作来把这整个科研故事的拼图拼起来，把它做成一个完整的论文。这两项加起来，大概才能成为一篇高质量的好论文。

同花顺

这篇回答不知道为什么又得到了很多人的关注，谢谢大家。


nature一作。我的文章在同一期被News and Views点评，同时也被同期的Nature Podcast收录，欢迎大家收听。



News and Views的报道



Nature Podcast的报道



Nature Asia的报道

--------------以下为原答案------------
nature一作，今天刚刚接收。
博士七年只有这一篇一作，软物质领域。
之前还有一篇二作nature materials。我是nature materials二作的时候，觉得这应该是我参与过的最好的文章了。没想到，我也有发nature一作的那一天。
从初一注册QQ以来，我的昵称一直就是博士后。那时候我想当个科学家，并天真地以为博士后是个学位。一路走来，最大的感受就是，没得选的时候，努力很重要。有的选的时候，选择比努力更重要。
要选一个好的方向，要选一个好的平台，要选一个好的导师，要和优秀的人一起工作。
举个例子，我这篇文章一共七个作者。除了二作是个低年级graduate student还没发文章之外，其他人都以第一作者或者通讯作者的身份在nature正刊或者Science正刊发表过文章。
有些领域确实好发文章，但也不是人人都能发Nature或者Science的。能把这些人聚一块，需要一个优秀的平台，和一个优秀的带头人。
当好方向、好平台、好导师、好同事，这些条件都满足的时候，接下来就是要俯下身沉下心，耐得住寂寞，干坐冷板凳，坚持到底不放弃。（翻译过来就是，别人都在转码农转金融的时候，不忘初心，牢记使命。特别是在纽约这种地方!!!）取得成果之后要尽快move on，尽快翻篇，不能沉迷其中、自鸣得意、沾沾自喜、无法自拔。（翻译过来就是，我知道山外有山，人外有人，但我还是要吹一会。）
博士七年只有这一篇一作文章。我的一些朋友觉得我很有毅力，我反倒没觉得。在我看，毅力是在完成某些艰苦任务的过程中，所展现出来的品质。还有一些朋友觉得我对学术很有热情。我在实验室确实还是挺享受的，平时该吃吃该玩玩，整天以大师兄自居调戏师弟师妹，随时看看他们有没有给我的朋友圈点赞，并接受他们(发自内心)的吹捧。。可能是第一年的时候太不顺了吧。心想第一年那么惨都挺过来了，七年不发文章算得了啥？心态保持的不错，读博让我觉得活得久最重要。（翻译过来就是，其实我们实验室不发文章也能毕业。）
这项研究是我老板二十五年以来的目标，很多人前仆后继，却一直无人实现。(翻译过来就是，接大课题要做好一将功成万骨枯的准备。)我在第六年的时候差点也放弃了，因为当时的方法看不到任何可以做出来的可能。理论上，模拟上都已经枪毙了，我老板已经打算让我写写为什么做不出来，然后让我毕业了。
最兴奋的时刻并不是知道文章被接收的时候，而是产生想法、灵感乍现的时候。
我平时喜欢去系里打印机旁边晃悠，看看大家最近都在看什么文献。那天，我捡了一份无人认领的文章，文章写的一般，引用也是错的。不过正是里面一篇错引的参考文献让我在纽约深夜空荡荡的地铁车厢里，经历了读博以来唯一成功的一次灵感乍现。
文章里说的东西，并不是参考文献里的主要结论。我很确认是因为参考文献里的那个PI刚刚来我们这交流，关起门来亲自一对一给我讲了他们的体系(可见平台的重要性)。这文章虽然一般，但我基于张冠李戴的结论产生了一个全新的想法。是不是很神奇?
基于前六年的积累，知道这个新的idea应该是领域内三十年来最靠谱的，简单却从未被人发现过。前六年经历了很多灵感乍现，最后都发现是自己想多了。这回越想越觉得是真的靠谱，每天晚上睡不着。
把问题想通之后，很快就做出来了。得到初步结果大概也就花了一个月 ，当然这也离不开前六年在实验室的积累。后来实验结果越做越好，一系列结果又证明，这个思路不仅解决了领域内一直以来备受关注的某个问题，还顺带解决了一些边边角角的技术问题，是具有里程碑意义的。太兴奋了! 每天睡不着。
因为这个想法过于简单，之后一直就是捂着，不能给外人透露任何风声。我是做实验的。如果做模拟的把这个idea拿去发一篇模拟，那我们这个idea就发不了顶刊了。
从前面的文字你应该已经发现，这完全不符合我张扬高调爱炫耀的性格，但尽快完成课题的紧迫感让我忘记了那些。
2020年2月，投稿。我们组最近几年投nature正刊的都送审了，所以那个时候没什么感觉。不过上一篇接收的还是在2012年。我老板本来想投Science，他说很久没发Science了。但我功利啊，nature影响因子高! 方便我吹牛逼! 我当时的想法就是，如果中了nature, Science或者nature materials，就继续在学术界挣扎一下。如果中不了，就找工作去吧。
2020年3月，25天之后我们的稿件才送审。不知道发生了什么。期间发现我老板只传了正文，没传extended data...
2020年4月，审稿意见回来了。我之前每天上去查状态，当我发现状态从“all reviewers assigned”变回“manuscript under consideration”时候，我当时的心情是整个过程里面最紧张的。因为我知道审稿意见要回来了，但是编辑还没通知我们。我最担心的是审稿人让我们补数据。疫情期间，实验室都封了，没法做实验。又是睡不着的一天。
第二天早上（毕业答辩前五天），我老板转发了nature编辑部的邮件。三个审稿人全都认为我们的稿件适合在nature发表，而且不需要补实验~~在审稿人意见中学习了新词语：nothing short of spectacular。激动得快哭了！大概过了三天我才平静下来。(我让自己冷静下来的方法就是在冰箱里摞了五层鸡蛋。。)
我跟别人说只是审稿意见回来了。他们都说，审稿意见这么好，就是时间问题了。但我那时候还是很不踏实。
今天文章正式接收了。感受就是要尽快move on，不能沉浸在其中不能自拔。一篇文章是一个课题阶段性的结束，但也是一个新的开始。以终为始，大概就是这个意思。
我本身是个爱吹牛逼的人。（要不我怎么会来这？）虽然我之前老跟朋友说我们组多牛逼，但现在反而不太敢大张旗鼓跟他们吹牛逼说我发nature了，总而言之一种十分复杂的感觉油然而生。
还有一点就是，这篇文章可能会让我更自信一点吧。其实我挺不自信的。爱吹牛逼的人都不太自信。从小学到大学，升学考试总是发挥失常，第一志愿从来没考上过。留学申请也是十分不顺，这对我或多或少造成了一些影响。再加上我深入接触的一些青年PI都特别聪明特别优秀(比如共同作者几乎全都发过nature或者science正刊)，全面发展样样精通(就是不太喜欢给我点赞)。还有一些我认识的同学朋友也是，非常优秀，履历漂亮文章牛逼性格也不错。跟他们比起来我还差的太多了。我想继续学术，但是每次看到他们我都是不太自信。
我跟我老板讨论过自信的问题，他的原话是:“我当年也不是我同学里最聪明的。”
一个“也”字，让我想明白了很多。
不容易。

队长是我

前两天刚被FOCS接受，算是理论计算机的顶会了。
证明思路大概是17年下半年就有的，算是给出了一个open problem的最好的回答。当时我是没听说过FOCS的，本来想写下来投数学方向的顶刊。后来老板建议我们投一下FOCS，因为证明中(用了regularity lemma)自带了一个算法。
2月份老板就让我写，但那时候我在做另一个问题，就一直拖着。然后三月中旬另一个问题做完了，开始加班加点的写这篇FOCS的论文。那时候离deadline还有10天，基本上每天睡不到4个小时，写了一周。初稿有60多页，后来删了20页证明，终稿不到40页。删除的证明是这个问题的另一个角度的推广定理，但是老板觉得和算法没关系，就先删了。为了写这个文章，我都没去好朋友 @许汝培 组织的会议，很遗憾。。
不管怎么说，能中还是很开心的。当时时间太紧，文章写的比较乱。我是文章投了之后才知道FOCS是顶会的，之前我只听说过STOC和SODA。reviewer的评语意外的positive，夸的我有点不好意思。不过还是收到了一个3分 weakly accept，那个reviewer说这是篇很好的数学论文，不过为啥投到计算机的会议。。
顺便给大家看看其中一个reviewer给我挑的部分语法错误，这只是我截取的一部分，太多了…虽然他给文章打了满分。。

同花顺

一作nature，今天接受了。经过了10个月的和reviewer的反复拉锯战。以前投过cell，science，elife，审稿过程都要比nature友好很多。Nature编辑需要所有的reviewer（n>3) 都很positive才会考虑发表，所以经常会出现被某一个reviewer虐上几轮的情况。各位生物狗共勉。
并没有什么特别的体验。真正激动人心的时候是拿到实验结果的那一刻，感觉自己是这个世界上第一个发现上帝这点小秘密的人。剩下的就是科研中最boring+painful的过程：投稿，补实验，修改，appeal。最低谷的时候曾经怀疑自己研究的意义，告诉自己再坚持一下。最后收到接受邮件时，并没有特别激动，只是觉得阶段性的任务终于完成了。
科研就是这样的一个bitch，撩得人夜不能寐，却又欲拒还迎。如果你能够survive，你的内心会变得无比的强大。

长长的路

谢邀（竟然有打出这两个字的一天T_T）
2014年Nature一篇，co-first author。看到导师转来文章被接收的邮件时，五味杂陈，百感交集——一边庆幸五年Ph.D终于做出来点儿东西，一边感慨五年啊就为了这几页纸。
最大的作用就是被问到为什么不继续做科研的时候，可以拍出这篇Nature，“哥不是混不下去了，就是TM不想干了”，还是有点爽的，嗯~