微流控芯片，谁能扛大旗？

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本期导读
微流控芯片虽然被冠以芯片之名，但其与传统的集成电路芯片相比，又有其区别和特点。本期清辰知产重点介绍微流控芯片与传统集成电路芯片的联系和区别，并重点介绍国内微流控芯片的技术进展。
微流控芯片简介
（一）微流控芯片与半导体芯片的联系和区别
微流控芯片早期是从MEMS技术发展而来，通过微加工工艺，在不同材料的基片上加工出微米至亚毫米级的各种微结构单元，而后在微米尺度空间对流体进行操控，可以配合流体控制或分析仪器自动完成生物实验室中的提取、扩增、萃取、标记、分离、分析，或者细胞的培养、处理、分选、裂解、分离分析等过程。

与其他集成电路芯片相比，微流控芯片有两类芯片，一类是传统的，使用机密机加工、微注塑等手段制备的塑料片，这一类微流控芯片还是依赖外接各种供液管路、检测模块等外接辅助设备，并不是真正意义上的芯片；另外一类是硅基的，主要使用微纳加工工艺制备的集成了处理电路、液体驱动MEMS结构、液相检测电极等一系列执行器和传感器的微流控芯片，彻底摆脱外接辅助设备的限制，实现了片上集成微流控系统的功能。




从技术上看，传统芯片主要是利用电学系统来实现控制，而微流控芯片还包含了电学、流体、传感等一系列模块。它的MEMS通常是用来处理液体的。具体来讲，就是在CMOS上形成微流控，或者液体流通的一些微小通道，同时这个微通道要与MEMS结构的可控电路紧密结合。简单来讲，微流控芯片是基于传统的集成电路芯片，又做了一些适用于液体处理的MEMS。

（二）微流控芯片的进展
微流控分析芯片最初只是作为纳米技术革命的一个补充。微流控分析芯片最初在美国被称为“芯片实验室”（lab-on-a-chip），在欧洲被称为“微整合分析芯片”（micrototal analytical systems），随着材料科学、微纳米加工技术和微电子学所取得的突破性进展，微流控芯片也得到了迅速发展，今天阻碍微流控技术发展的瓶颈仍然是早期限制其发展的制造加工和应用方面的问题。

上世纪80年代末至90年代末，美国圣母大学(University of Notre Dame)的Hsueh-Chia Chang博士与微生物学家和免疫检测专家合作研究，提高了微流控分析设备检测细胞和生物分子的速度和灵敏性。同时，Chang对交流电动电学进行了改善。

随后，美国Caliper Life Sciences公司大大推动了微流控芯片的商业化进程。Caliper的商业模式是将芯片看作是与昂贵的电子学和光学仪器相连接的一个消费品。Caliper的旗舰产品是LabChip 3000新药研发系统，其微流体成分分析可以达到10万个样品，还有用于高通量基因和蛋白分析的LabChip 90 电泳系统。据Caliper宣称，75 %的主要制药和生物技术公司都在使用LabChip 3000系统。美国加州的安捷伦科技公司曾与Caliper科技公司签署正式合作协议。安捷伦作为一个仪器生产商的实力，结合其在喷墨墨盒的经验，在微流控技术尚未成熟时，就对微流体市场做出了独特的预见，喷墨打印是目前为止微流控技术应用最多的产品，每年的使用价值100亿美元。

当今生命科学领域的微流体与20年前工业领域的半导体具有相似之处。计算机芯片的开发者最终解决了集成、设计和增加复杂性等问题，而微流体技术的开发者也正在从各方面克服微流控技术所遇到的此类问题。美国Cascade公司研发了具微流控特征的建模平台L-Series，L-Series包括严格的机械平台，集成了显微镜技术、微定位和计量学等方法。L-Series检测组使内联测试和假设分析实验变得更简单，测试一个新设计只要交换芯片即可。当前，L-Series设备只能在手动模式下运行，一次一个芯片，但是Cascade 正在考虑开发可平行操作多个芯片的设备。
国内微流控芯片发展概况
（一）专利视角的微流控芯片概览
根据检索，与微流控芯片强相关的发明专利申请共计2896篇，授权1079篇，另还包括新型专利933篇，外观设计35篇。



在所申请的2896篇发明专利中，中科院大连化学物理研究所申请了143篇（排名第一），令人意外的是自然人李榕生申请了107篇（排名第二），但根据进一步检索，这107篇专利当前已经撤回101件，驳回2件，仅有4件处于实质审查中，这应属于在专利局贯彻“提质量，重转化”行动中被认定为非正常申请的情形。宁波大学和清华大学紧随其后，分别申请了80篇和65篇，排名前十的申请人中，仅有京东方（59篇）和苏州汶颢芯片（58篇）为企业申请人，表明我国研发主力仍集中在高校和研究所。



从申请趋势看，从2000年至2010年这十年时间，微流控芯片的研究处于起步阶段，每年申请的专利数量不超过100件，该阶段的申请人主要是中科院大连化学物理研究所、浙江大学、复旦大学等，可见该阶段技术仍处于实验室研发阶段。




从2010年至2020年，微流控芯片技术经历了大发展的十年，其申请量逐渐攀升至400件，平均每天即有一件技术成果产出，且长期保持高位。近两年，随着推行高质量专利，申请数量有所下降。



从技术构成上看，主要包括通用化学或物理实验室设备（1670件）、借助于测定材料的化学或物理性质来测试或分析材料（1248件）、酶学或微生物学装置（624件）、酶、核酸或微生物的测定或检验方法（285件），其他方向还包括培养基、塑料成型、分离等。



从技术功效看，主要涉及降低复杂性（1316件）、降低成本（1121件）和提高速度（994件），其他方面还包括提高便利性、提高效率、提高稳定性、准确度、林敏度和可控性等。



另外，从当前的法律状态来看，有1038件处于实审状态，有834件授权，另外有534件被撤回，撤回率高达18.4%，表明该领域还存在着大量的低质量专利。



另外，从转让和许可两个角度看，微流控芯片近年非常活跃，其中转让从2012年起，转让数量不断升高，到2021年，已经高达43件。



从转让人中可以看出，国家纳米中心和清华大学都转让了8件相关专利，反而申请量最多的中科院大连化学物理研究所没有出现在该榜单上。



从受让人名单上看，北京世纪沃德生物（8件）、南京岚煜生物（5件）、北京博奥晶典生物（4件）均有成果受让。



从许可的角度看，近年来也连年增长，2020年许可2件，2021年许可3件。许可人主要为北京大学（1件）、上海交通大学（1件）和南京邮电大学（1件），被许可人主要包括上海顿慧医疗（1件）、晶准生物（1件）、汇芯生物（1件）等。

（二）国内主要微流控芯片上市企业

1.微流控芯片上市公司一：博晖创新
北京博晖创新光电技术股份有限公司成立于2001年，是一家从事临床实验室诊断产品的研发、生产、销售以及售后服务的高新技术企业。



博晖创新自主研发了采用“免疫荧光法”进行肠道腺病毒、轮状病毒的联合检测技术。博晖创新已申请专利18项，其中获得授权专利11项，并获软件著作权9项，已有产品企业标准16项（均经过药监局注册和技术监督局备案）。已基本形成以原子吸收法临床微量元素快速检测应用技术、免疫荧光层析法临床快速检测应用技术、微流控分子检测应用技术为基础的三大技术平台。


2.微流控芯片上市公司二：万孚生物
广州万孚生物技术有限公司自1992年成立以来，致力于从事医学检验诊断产品的研发、生产和经营的实体性高新技术企业。



万孚生物构建了完善的胶体金与胶乳标记层析技术平台、荧光标记定量检测技术平台、干式生化以及电化学定量检测、分子诊断等技术平台，产品涵盖传染病、妊娠、心血管疾病、毒品、肿瘤疾病、代谢疾病等业务领域。


3.微流控芯片上市公司三：科华生物
上海科华生物工程股份有限公司创立于1981年，是国内首家在深圳证券交易所中小板上市的诊断用品专业公司。



公司主营业务涵盖体外诊断试剂和医疗检验仪器。作为研发驱动型高科技企业，公司依托生物技术创新中心和博士后科研工作站，创建了临床体外诊断试剂和全自动检测分析仪器两大研发技术平台。


4.微流控芯片上市公司四：迈克生物
迈克生物科技股份有限公司创始于1994年，一直以来专注于体外诊断产品的研发、生产、销售和服务。




自创立以来，迈克公司始终坚持致力于通过对生物工程和生物技术的研发与应用，制造出高品质的诊断试剂。目前属于迈克自主知识产权的诊断产品研发成果近百个品种。

（三）国外微流控芯片研究
1.Artveoli Inc.
Artveoli Inc是一家开发空气面板的室内硬件公司，建设微流体光生物反应器以改善室内空气质量。其核心技术使用可扩展的微流控芯片来支持光合作用过程。



2.HaptX Inc.
HaptX推出了世界上第一个工业级触觉手套，其具有逼真的触感和强大的反馈。其中的微流控技术的采用可以感受数字物体的形状、质地和温度，将触感提升到了一个新的高度。




3.Correlia Biosystems
Correlia Biosystems正在开发下一代蛋白质组学技术，利用微流控技术将诸如ELISA和其他免疫分析等复杂检测分析方法集成到快速、自动化平台中，使得医生能够在检测点即可快速做出明智的医学选择。




从以上的分析可见，国内的微流控芯片主要还是应用于生物医药领域，而在其他应用场景下研究较少。国外则开始不断将微流控芯片这一技术创造性地应用于诸如触觉、虚拟现实等领域，可以预见，例如将微流控芯片应用于提高触觉的真实性上，也将最近大火的元宇宙领域大展拳脚。虽然当前国内涌现出诸如博鳌生物、中芯启恒等一批微流控芯片企业，但是其在原创性技术和原创性应用能力上，还有待进一步提升。

（四）结语
微流控芯片作为芯片的重要分支，在生物、医药领域发挥着越来越重要的位置，也成为各个研究机构和企业竞相争夺的领域。而专利作为独占技术成果并将技术成果产业化的重要基础和支撑，应该受到足够的重视。前事不忘后事之师，通讯行业5G专利的专利战还在不断上演，专利流氓公司也虎视眈眈，只有做好基础的专利保护和预警措施，合理利用专利制度，才能够在占领科技制高点的进程中站得稳、守得住。

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