癌症患者的新希望——基因检测

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作者：知乎
基因检测 & 癌症
从电视剧里也好，身边听到看到的也好，对于癌症，或多或少，我们并不陌生。大体上会知道，癌症患者需要接受肿瘤手术切除、放化疗等治疗，而这些治疗会伴随着副作用，比如掉头发、恶心呕吐等，因为癌细胞是人体免疫细胞的癌变，在杀死癌细胞的同时，我们自身的免疫能力也受到伤害，可谓伤敌一千自损八百。
靶向药的诞生给癌症患者带来了福音。从“靶向”二字即可知：靶向药就是以肿瘤某个特征作为靶标，药物在设计时就只针对这个靶标起作用，这样的药物就称为靶向药。由于靶向药以肿瘤特征为靶标，相比起化疗普遍治疗效果更好，副作用更小。
但是，靶向药的使用，需要一个关键的环节：基因检测。
我们需要检测到肿瘤有哪一种特异性的靶标，才能根据不同的靶标推荐相应的靶向药。因此基因检测可以说是靶向药这个对癌症“正规军”的“前哨兵” – 先探好敌情，再跟进杀灭。
我的工作，便是通过基因检测辅助靶向药的使用，进而提高癌症患者的生存几率。
虽然基因检测已经开始广泛应用，但用于癌症治疗却并不是从来就有的，它的出现不到10年而已，并颇费了一番周折，才成就了今日的地位。
易瑞沙——现在最重要的靶向药之一，正是这一切的主角。

初出茅庐，ZD1839的诞生
每一种新药刚研制时，都要经过临床试验的阶段，在小范围内让自愿加入的患者服用。这个时候的药品会有一个像代码一样的小名，易瑞沙当时的小名叫：ZD1839。
ZD1839刚出现时是被寄予厚望的，因为它是通过抑制一个叫EGFR的生长基因，进而控制癌细胞的生长，与传统的化疗药“简单粗暴”的抑制细胞分裂的方式相比，针对性更强。
ZD1839从上世纪90年代开始研发，到2000年，ZD1839在实验中一直表现不俗，研究人员便决定开展人体临床试验，从人群中看看效果。于是设计了两个相关试验：IDEAL-1和IDEAL-2。他们都是给予患者不同剂量的ZD1839，并没有对照组。唯一不同的是IDEAL-1是一个国际试验，包括了大量的日本患者，而IDEAL-2只包括美国人群。
因为算是“小白鼠”，科研人员对于入组病人还是有选择的。这两个试验分别入组了200多例病人，他们都是在经过标准治疗后疾病仍然无法控制的患者。对于这些患者，基本上处于“无药可用”的状态，因为有了在研药物，反而有了新希望。
对于科研人员来说，这也是证实药物有效的非常好的证据：在所有现有治疗都失败的患者中取得疗效，就证明它给予了“无药可用”的患者可能的治疗手段。即使只有部分病人获益，也是非常好的结果。对于患者来说，反正已经没有其它选择，不如 “死马当活马医”，看看效果如何。

效果良好，加速上市
时间来到2002年， IDEAL-1和IDEAL-2试验主体完成，在美国肿瘤学年会上发表，结果非常鼓舞！
在这些“无药可用”的患者中，分别又有20%（IDEAL-1）和10%（IDEAL-2）的患者病情得到控制。这就意味着本来觉得没有治疗方法的这一部分患者，现在又有了新希望。
不单得到控制，有一些患者在服药后还有非常显著的病情改善，包括转移得到控制、肿瘤缩小、身体明显好转等等。ZD1839对这些患者就如“神药”一般，迅速让他们的病情得到大大的环节。
在这两个试验的结果下，日本和美国都加快了审批，ZD1839分别在2002年在日本，以及2003年在美国被批准上市。上市后它也有了现在的名字 – Iressa（易瑞沙）

新证据出现，退市的恐慌
患者为了有新药而欢欣鼓舞，生产这个药品的药企阿斯利康，也在加速推进药物在患者中销售。但随着最新的、更大型临床试验的结果的报道，动摇了易瑞沙的治疗地位。
2004年，新的大规模临床试验ISEL在美国完成，但结果却让人非常失望。
这个试验入组了1692人，试验分成两组，试验组患者服用易瑞沙，对照组则服用安慰剂。分别对两组患者的情况进行观察，再根据患者的情况进行统计分析，确定是否服用易瑞沙能给患者带来治疗获益。
可是两个组的患者死亡曲线并没有统计学差异（下图），而易瑞沙组（黄色）的患者患者死亡曲线和安慰剂组（蓝色）几乎是重叠的。也就是说服用易瑞沙和服用安慰剂几乎不会对患者的生存造成影响。
从数字上来说，服用易瑞沙的患者中位生存期只比服用安慰剂患者长0.4个月，远远没有达到公众的预期。


但是，在这组试验中的亚组分析中，不吸烟人群和亚洲人群服用易瑞沙后还是显示了较好效果。这表示易瑞沙对这些人群还是有一定的治疗作用，如果药物给到这些特定的人中，很可能是可以帮助到这些患者的。但基于药品上市取决于整体人群数据，ISEL无疑宣判了易瑞沙在美国的死刑。
美国的新试验推翻了原来的证据，在日本也传来了对易瑞沙的另一个坏消息。
由于在日本上市得更早，大量不能手术或者肺癌复发的患者都服用了易瑞沙。三个月内，就有超过7000名患者购买了易瑞沙并服用，但在服药过程中很多人反映副作用巨大，主要是导致肺部不适。后续调查发现，竟然有超过160人因为易瑞沙的副作用而死亡，大多数是因为肺间质病所引起的。
到了2004年，在日本服用易瑞沙患者达到44,000人，有超过2%的人因为副作用而死亡。这样的高死亡率也引起日本政府的重视。在后续的调查发现，一方面是由于生产易瑞沙的阿斯利康虽然已经在临床试验中了解到肺部的不良药物反应，但在第一版的药物标签中并没有标上；而另一方面，日本的厚生劳动省（负责社会健康）把药物适用范围扩大了，导致非适应症患者也可以服用易瑞沙。
种种因素加起来，才导致了服用易瑞沙的患者如此多的副作用和如此高的死亡率。
在日本，所幸易瑞沙对部分患者还是有较好的治疗效果，因此并没有被完全禁止。
在美国，因为ISEL大型试验的失望结果，在2005年，易瑞沙在美国就被就勒令退市了。
短短两年，一个被寄予厚望的药物，就从“神药”变成“废药”，给了肺癌患者希望，却又带来了更大的失望。易瑞沙是否就将成为一个典型的失败案例记入史册呢？

关注机理，新的转机
就在药物临床应用受阻的时候，基础科研的新发现给临床应用带来了新的转机。
还记得在前面第一次试验中，IDEAL-1和IDEAL-2的效果差别吗？IDEAL-1有20%，比IDEAL-2的10%要高出一倍，而这两组人群的差异在于，IDEAL-1是一个国际试验，包括了大量的日本患者，而IDEAL-2只包括美国人群，这个细节之前提到过。

另外，在前面第二个大型试验（ISEL）的亚组分析中，也提到了，易瑞沙对东亚人群有明显的治疗效果。

这两个小细节引起了敏锐的研究人员的注意，他们猜测，这其中是否还有未发现的机理呢？
前面也说过，易瑞沙是通过抑制一个叫EGFR的生长基因，进而控制癌细胞的生长的，这个起作用的靶点——基因EGFR便进入了研究人员的视野。
由于易瑞沙在之前的试验中对于日本及东亚人群效果更好，不禁让人假设：是不是易瑞沙的效果跟日本人特异的EGFR有关系呢？
美国国立卫生研究院（NIH）的Paze在2004年6月《科学》中发表的一篇论文，便证实了这个猜想。他们把易瑞沙和不同的细胞混合在一起，惊奇地发现易瑞沙对于有一种特殊的突变细胞H3255（L858R突变）有特别好的抑制效果。


同年5月，哈佛大学的Lynch也独立发现了类似的结果：易瑞沙对L858R和delL747-P753insS这两种突变的细胞抑制效果特别好。L8585R是已经被Paze证实过了，delL747-P753insS则是一个新的突变。这个结果说服力很强，被发表在《新英格兰医学》上。


两个独立的实验室都做出了类似的结果，并分别发表在《科学》和《新英格兰医学》这两本科学和医学领域影响力最高的刊物上，证实了易瑞沙的治疗效果对于某种特定突变是更好的。
那么，这两个结果给了临床用药一个很重要的提示：是不是有这样突变的患者服用易瑞沙更加敏感呢？而且日本人有更多这样的突变？

突破自身，东方的野望
由于美国强大的科研力量，药企阿斯利康研发了最顶尖的药物，科研机构NIH和哈佛大学找到了易瑞沙的有效机理。那么在亚洲，或者说华人，是不是能够参与到这样改变癌症治疗的研发中来呢？
接下来要出场的，是来自于香港中文大学的莫树锦（Tony Mok）教授。正是他带领的团队完成了从易瑞沙基础研究又再次回到临床的过程。
在讲他的成绩之前，先让大家看看莫教授其人。目前莫教授已经50多岁了，下面是他的照片，这是他平时穿着打扮的风格。在上次中国肿瘤学会的会议上，莫教授穿着大红色的开领衬衣，头发挺得笔直，不仔细看以为是刚30出头的博士，而不是一位资深的科学家。就是这样一位有个性的教授，开创了易瑞沙和基因检测的新路程。


在2006-2007年期间，为了验证基础研究的结果，莫教授主持了一项大型临床研究，入组了1217名亚洲肺癌患者。研究组患者服用易瑞沙，对照组患者使用化疗，然后观察两组病人的生存情况。这个临床试验被命名为IPASS。
如果要获得阳性结果，就意味着易瑞沙要比化疗的疗效要更好才行。同时，莫教授还引入了基因检测这个因素，把服用易瑞沙的患者都进行EGFR基因检测。
药物成败与否，就看这一次临床试验了！
2009年，莫教授的IPASS完成，结果出奇地好。
在不考虑基因检测结果的情况下，从总体人群上来说易瑞沙组的患者无进展生存期已经比化疗的要强。至少在亚洲人群里，证实了这个药品使用是能够获益的。
基因检测的结果更让人震惊：在基因检测为阳性（有特定突变）的人群中，服用易瑞沙的有效率达到了71.2%，而在阴性（没有特定突变）的人群中，就只有1.1%。而且在突变组中，也就是易瑞沙有效组中，患者的反应（下图）明显要比化疗组要好，易瑞沙大大提高了这部分病人的生存质量。


这个结果可以说是癌症药物治疗中一个重要的里程碑。以往的药物，都是根据疾病的部位（肺癌/肠癌/乳腺癌…）或癌症的病理结果（腺癌/鳞癌…）进行给药。只要是同一类患者，都用同样的治疗方法。
但是，莫教授的IPASS试验，明确地颠覆了这种概念。是否服用易瑞沙，需要经过基因检测才能确定！如果有相应的敏感突变，就使用易瑞沙，如果没有，就用标准的化疗方案。
这不但让很多有敏感EGFR突变的患者能够得到易瑞沙的治疗，从中获益。而且也避免了没有EGFR敏感突变的人群服用，他们不能好转，反而要承担副作用。
可以说，莫教授的IPASS试验将基因检测第一次带入到肿瘤治疗领域。这是在肿瘤的治疗领域第一次引入个性化的治疗。

基因检测，福音布道者
在IPASS试验后，各个地区又相继进行了大规模的基因检测，以确定每种基因突变在肺腺癌患者中的比例。从下图可以看到，在东亚（左图），EGFR突变（浅蓝色）的人群占到了一半左右，而在美国和欧洲人群中（右图），只有10%的人群。


那么之前观察到的现象就很好解释了。易瑞沙对于东亚人群治疗效果更好，是因为东亚人群有更多的人携带敏感的EGFR突变，而不是其他原因。

如今，在服用易瑞沙之前，患者都被要求先做一个基因检测，才确定是否服药。基因检测也是和易瑞沙一起走入癌症治疗的领域，开创了基因检测在癌症治疗的先河。

继往开来，AZD9291的传承

跟许多药物医院，易瑞沙服用后也会形成耐药。研究发现这还是基因变异的原因 – 一个名为T790M的突变会让易瑞沙不再有效。
有了易瑞沙的启示，在掌握了基因—药物这个思路后，药企迅速进行研发，现在一种名为AZD9291的药物专门针对于T790M突变。假设基因基因检测后发现是此突变，可以用AZD9291进行治疗，克服易瑞沙产生的耐药。
和易瑞沙一样，基因检测也在AZD9291的治疗上扮演了重要的作用。我们必须检测到T790M突变，才能确定服用AZD9291这个药物。
易瑞沙，基因检测与未来靶向药
通过易瑞沙的故事，我们看到了一个被寄予厚望的药物是如何从“神药”，变成“毒药”，最后通过基础科研和临床试验，重新回到市场，帮助无数的癌症患者。其中重要的因素，就是相关靶点EGFR的基因突变以及在患者中对EGFR进行基因检测。
现在，在肺癌患者服药前，都被建议进行多基因检测，不同的基因突变可以推荐不同的靶向药物，真正根据不同人的不同基因突变做到了“个体化治疗”。目前针对于肺癌的靶向药多大十几种，这些靶向药都需要进行基因检测才能服用。
在可见的未来，会有越来越多靶向药进入到临床试验和市场，以后患者医院开药，除了常规检测，医生一定会问：“你做基因检测了吗？”。

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