EV71（肠道病毒）

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肠道病毒一般是以数字命名的，排列顺序代表着其发现的先后次序。按顺序，这种病毒被命名为肠道病毒71型（Human enterovirus 71）。简称EV71。

简介　　
肠道病毒71型（英文名为：Human enterovirus 71）。简称EV71。[1]1957年，新西兰首次爆发大规模疫情并报道。1958年，首次分离出柯萨奇病毒（Coxsackieviruses）。1959年，有了手足口病（hand - foot and mouth disease；HFMD）的命名。

　　人类肠病毒71型于1969年首次从加利福尼亚患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离出来的，这些病毒可被培养在恒河猴肾脏细胞(rhesus monkey kidney cell；RhMK)及人胚二倍体细胞（human fetal diploid cell）中。若检体取自病人粪便及组织即以人胚肾二倍体细胞（diploid strain of human fetal kidney cell；HFDK）培养；若为咽喉拭子检体则选用人胚肺二倍体细胞细胞（diploid strain of human fetal lung cell）培养。经由这些细胞培养后纯株化病毒分析，发现会出现典型由肠病毒所致的细胞病变（cytopathetic effect；CPE）现象，由电子显微镜下观察其形态（morphology）及物理化学（physicochemical）特性都与当时已知的其他肠病毒类似，但进行中和抗体试验（neutralization test）或免疫扩散试验（immunodiffusion test）后，却发现其彼此间并不会有交互作用的现象，因此推测当时所发现的病毒为一种新型的肠病毒，故将该病毒株命名为肠病毒71型。


主要分类

　　肠病毒在病毒学上的分类是属于微小病毒科（picornaviridae）中的肠病毒群（enterovirus）。EV 71为目前肠病毒群中最晚发现的病毒，其感染性强且致病率高，尤其是神经系统方面的并发症。其它同属于肠病毒群之病毒尚包括小儿麻痹病毒（Polioviruses；具3种型别）、柯萨奇病毒（Coxsackieviruses；A型具23 种型别、B型具6种型别）、伊科病毒（Echoviruses；具31 种型别）及肠病毒（Enteroviruses 68～72型）。

发现历史
　　早在1957年，新西兰曾爆发一场神秘的疫情，很多3岁以下的孩子先后出现了手足发红等症状，并有孩子死去。
　　到底是“谁”盯上了这么小的孩子，答案到了第二年才部分揭晓。之所以说部分揭晓，是因1958年只是从患儿的体内分离出了柯萨奇病毒（Coxsackieviruses），1959年，这种病被命名为手足口病（hand - foot and mouth disease）。
　　此次疫情爆发12年后的1969年，EV71病毒在美国被分离出来，而这个发现的过程也颇为曲折。美国加利福尼亚州的医学研究人员从一些患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离出部分病毒毒株，在电子显微镜下，这些毒株的形态与已知的普通肠道病毒没有两样。
　　但是，在其后的试验中人们发现，这种新发现的毒株与之前已知的肠道病毒在生物学特性上并不完全一致。鉴于这种情况，1970年，国际病毒命名委员会将这种病毒定为了一种新型肠道病毒。

肠道病毒　　
于1997年造成偶蹄动物感染之口蹄疫病毒也与肠道病毒一样同属于微小病
流行特点与方式毒科（picornaviridae），因此，当1998年台湾地区肠道病毒大流行时，便有舆论认为引起人类手足口病（hand - foot and mouth disease；HFMD）主要是由于对感染口蹄疫的病死猪做掩埋处理不当因而污染环境，导致病毒反扑所致。事实上，肠道病毒与口蹄疫病毒虽然属于同一病毒科但却是截然不同的两种病毒，故此二者的致病机制并无直接相关性。但不可否认的，当年处理病死猪的方式的确对生态环境造成了相当大的冲击。 由于肠道病毒在病毒学上的分类是属于无外套膜（non-envelop）的病毒，因此它对于周遭环境的抵抗力很强，可以耐酸达pH 2，故不会被胃酸破坏，可以通过胃酸到达肠道繁殖，这也是它被命名为肠病毒的原因之一；肠道病毒对乙醇（ethanol）亦具耐受性（tolerance），故酒精对肠道病毒并无抑制作用；肠道病毒甚至可以对抗一般的清洁剂（detergent），故一般家庭用的洗手乳及肥皂对肠道病毒无杀菌效果；因肠道病毒可在下水道污水中存活3～5天之久，故在肠病毒大流行期间甚至可由下水道污水中分离出肠道病毒。目前已知需浓度约1～3％之漂白水才能有效的消灭肠道病毒，因此在大流行期常用此浓度的漂白水对病患所接触过之物品及环境进行喷洒消毒。

　　肠病毒的流行与季节转换、环境变异有着极大的关联性，肠病毒只在夏季及初秋流行，每年六～九月为高峰期，气温过低的地区并不利于肠病毒生存。根据流行病学调查，肠病毒之传染途径主为粪--口传染（stool - oral），感染肠病毒的患者会经由粪便排出病毒，这些含有高浓度肠病毒的粪便会污染环境甚至地下水源，在公共卫生条件不佳的地区，极易经由污染的水源而散播该病毒。由于肠病毒除了在肠道外亦可在扁桃腺增殖，因此病患的唾液或口鼻分泌物也会带有高浓度的病毒，所以不排除经由空气或接触等传染途径。因此防治肠病毒之流行除了重视个人卫生外，公共卫生及环境卫生亦不容忽视。

　　于1998年台湾地区肠病毒流行期间，对于是否需关闭游泳池以杜绝肠病毒之蔓延，在当时引起了相当大的争议。事实上，如前所述，浓度1～3％之漂白水即可有效杀死肠病毒，因此，经营者能依规定在游泳池内添加足够含量的漂液增加余氯值，应可避免因游泳而导致肠病毒感染。但水中至少需含有多少浓度（mg/L）的余氯才能有效抑制肠病毒，目前并无一确切标准，仍有待实验室之验证。由流行病学资料显示，EV 71具有季节性且无地域性限制，故于全世界各地均有肠病毒流行之报告，包括澳洲、日本、香港、马来西亚、瑞典、保加利亚、匈牙利及法国等。然而出现肠病毒致死病例的却只有少数地区，除了台湾地区外，于1969～1998年间曾经造成大流行并有多名致死病例之地区尚包括保加利亚、匈牙利及马来西亚等地。依据这些地区之肠病毒流行报告显示，EV 71侵犯的对象主为学龄前幼童，而由1998年台湾地区EV 71大流行时之统计数据发现，三岁以下之幼儿几乎都无EV 71之抗体，故为最主要之高危险群。 肠病毒流行发生于每年的夏、秋二季，六～九月为高峰期，容易侵犯15岁以下儿童，感染后会有2～10天（平均约3～5天）的潜伏期，并可经由呼吸道的飞沫传染或经由胃肠道的粪便传染。肠病毒的传染力始于发病的前几天，在发病后一周内传染力最高，在咽喉及粪便中都可发现有病毒的存在，肠病毒可持续存在于病患的口鼻分泌物达3～4周，而由肠道排出病毒的期间则可持续6～8周之久。

　　由于EV 71对于中枢神经系统有极高的感染性，故临床上出现之症状包括脑炎（encephalitis）、无菌性脑膜炎（aseptic meningitis）、急性无力肢体麻痹（acute flaccid paralysis）、手足口症（hand - foot - mouth disease）、泡疹性咽峡炎（herpangina）、急性出血性结膜炎（acute hemorrhagic conjuctivitis）、肌肉僵直（myoclonic jerk）、头痛（headache）、发烧（fever）及呕吐（vomoting）等，而其中以手足口症及泡疹性咽峡炎最为常见。一般而言，感染肠病毒多为无症状（约50～80％）或出现轻微类似感冒的症状，病人会自然痊愈而产生抗体，但因感染肠病毒且转成重症之患者却有极高的机率死于心肺衰竭及广泛性的脑干伤害，实不容小觑。

鉴别要点
　　造成1999年台湾地区肠病毒流行的另一种主要病毒株为柯萨奇A16型（Coxsackievirus A16），其与EV 71一样均会引起手足口病，单就临床症状而言，此二者很难分辨（但一般EV 71较易导致高烧且高烧期间较久），只能依靠实验室的病毒检验技术来鉴别，但就后遗症而言，柯萨奇A16型要比EV 71小，但仍须密切注意。

检测方法
　　目前检测肠道病毒之方式除了传统的病毒培养鉴定法外，国内已有生物科技
公司利用生物芯片（Biochip）技术研发出“肠道病毒鉴定芯片”（EV typing chip），可快速检测出肠病毒之型，不致延误病患就诊治疗的首要时机。因肠道病毒鉴定芯片感染易引起并发症，且往往在一星期内即转成重症，所以若能提早确知所感染的病毒类型，即可掌握对症治疗的第一时间。肠道病毒鉴定芯片鉴定芯片主要是针对并发症较严重之EV 71、Cox A15、Cox A16及Cox B3等几型肠道病毒鉴定芯片所设计出的生物芯片，利用肠道病毒鉴定芯片的特定基因序列来鉴别肠道病毒鉴定芯片的类型。其检验程序是先萃取出检体（包括血清、咽喉拭子或培养过的病毒液）中肠病毒之RNA，经反转录（Reverse Transcription；RT）成核酸（cDNA），再利用聚合脢链反应（Polymerase Chain Reaction；PCR）放大特定之核酸片段后，进行核酸杂交反应（Hybridization），之后再利用生化方法呈色，依据肠病毒鉴定芯片上不同的显色型态即可得知肠道病毒的类型。
临床表现肠道病毒70型感染　　EV70主要引起急性出血性眼结膜炎、脑膜炎、瘫痪型疾病、多发性神经根炎。

　　急性出血性眼结膜炎起病急促，突然眼痛、畏光、流泪及眼睑水肿。通常发生于一只眼睛，几小时后波及另一只眼睛。约20％的患者出现发热、头痛及全身不适等表现。EV70所引起的急性出血性眼结膜炎在病程的2～3天出现特征性表现，即眼球结膜下出血，从细小的出血点至整个球结膜下出血不等，也可伴角膜炎，但极少累及巩膜和虹膜。患者眼部常可并发细菌感染。儿童病例2～3天痊愈，成人1～2周内完全恢复。

　　神经系统并发症主要为类似脊髓灰质炎的瘫痪，发病极少，常发生于起病后5天至6周。临床上表现为先有1～3天的发热和全身症状，而后出现神经根痛和急性瘫痪，呈不对称性，一个或多个肢体瘫痪。第2～3周出现肌肉萎缩，常遗留后遗症。半数病例可出现眼球麻痹，偶可出现呼吸困难。
肠道病毒71型感染　　EV71主要引起手足口病，还可引起无菌性脑膜炎、脑干脑炎和脊髓灰质炎样的麻痹等多种神经系统疾病。手足口病和中枢神经系统感染是EV71感染而引起的两大常见临床症状。
手足口病　　　感染初期患者表现为低热、流涕、食欲下降、口痛、呕吐、腹泻等。口腔黏膜出现小疱疹，常分布于舌、颊黏膜、硬腭，也可以出现在扁桃体、牙龈及咽部等，疱疹破溃后形成溃疡。在口腔病变的同时皮肤可以出现斑丘疹，以手足为多见，皮疹主要分布于手背、指间，偶见于躯干、大腿、臀部、上臂等处，呈离心性分布，斑丘疹很快转为小疱疹，直径约3～7mm，质地稍硬，自几个至数十个不等，2～3日自行吸收，不留痂。大多数为良性过程，多自愈，但可复发，有时伴发无菌性脑膜炎、心肌炎等。在马来西亚、我国台湾省、新加坡、香港特别行政区、澳大利亚等地暴发的手足口病中，均出现与EV71感染有关的严重中枢感染，甚至发生致死性脑病、肺出血和心肌炎猝死。EV71累及神经系统多发生于5岁以下儿童，1～2岁幼儿发病率最高。人们最早发现手足口病的病原是柯萨奇A16（CA16），后来发现柯萨奇病毒A组4型、5型、9型、10型以及B组2型和5型等肠道病毒也可引起手足口病。自1969年首次分离到EV71以来，人们逐渐认识到EV71是手足口病的主要病原。此病传染性强，常见全家发病，并可造成局部暴发流行。患者以4～5岁以下小儿多见，成人也可患病，但病情多较轻。一年四季均可发病，以5、6月份为多发。潜伏期2～5日。传播途径不仅是粪-口传播，病毒主要通过人群间的密切接触进行传播，人群密集处易发生病毒的流行，幼托机构内的学龄前儿童是感染的高危人群。

中枢神经系统感染
　　EV71累及神经系统主要表现为无菌性脑膜炎、脑炎及瘫痪性疾病，多发生于5岁以下幼儿，1岁以下婴儿发病率最高。临床表现变化多样，病情轻重不一，一般表现为阵挛、呕吐、共济失调、意向性震颤、眼球震颤及情感淡漠等。头颅MRI及脑电图检查有助于明确疾病的严重性。

神经源性肺水肿
　　最早描述EV71感染引起的神经源性肺水肿来自1995年美国的一个3岁女孩，大量的病例来源于亚太地区的EV71流行。其症状为起病第1～3天内突然发生心动过速、呼吸困难、发绀和休克，胸片显示双侧对称性非心源性肺水肿，90％的病例于发病后12小时内死亡。大量尸检和组织病理学研究表明，EV71引起的肺水肿是神经源性的。EV71首先破坏脑干组织特定的具调节功能的结构，引起自主神经功能的紊乱，最终导致肺水肿。Chang等的研究还表明，高血糖、白细胞升高和急性松弛性瘫痪共同构成了神经源性肺水肿的高危因素，其机制尚不清楚。
其他表现　　发热是婴幼儿EV71感染的常见临床症状，患者绝大多数是小于6个月婴儿。急性呼吸道疾病是EV71感染的又一常见临床症状，在澳大利亚、加拿大和1998年我国台湾省的EV71流行中都有报道。它包括一些常见呼吸道症状，如咽炎、哮喘、细支气管炎和肺炎，发病年龄一般为1～3岁，需要住院治疗。急性咽喉炎也是EV71的一个临床症状，在中国香港特别行政区、中国台湾省和日本地区的EV71流行中都曾有报道。其中1998年我国台湾省EV71流行期间急性咽喉炎患者比例较大，达到10%以上。

发病机制与病理
　　病毒从咽部或肠道侵入，在局部黏膜或淋巴组织中繁殖，并由局部排出，此时可引起局部症状。继而病毒又侵入局部淋巴结，并由此进入血液循环导致第一次病毒血症。病毒经血循环侵入网状内皮组织、深层淋巴结、肝、脾、骨髓等处大量繁殖并由此进入血液循环，引起第二次病毒血症。病毒可随血流进入全身各器官，如中枢神经系统、皮肤黏膜、心脏等处，进一步繁殖并引起病变。

　　易感者感染EV71后，出现血管变态反应和组织炎症病变。当病毒累及中枢神经系统时，组织炎症较神经毒性作用更加强烈，中枢神经系统小血管内皮最易受到损害。细胞融合、血管炎性变、血栓形成可导致缺血和梗死。在脊髓索、脑干、间脑、大脑和小脑的局部组织中，除嗜神经性作用外，还存在广泛的血管周围和实质细胞炎症。

传染方式
　　人类是肠病毒唯一的传染来源，主要经由肠胃道（粪-口、水、食物污染）或呼吸道（飞沫、咳嗽或打喷嚏）传染，也可经由接触病人皮肤水泡的液体而受到感染。在发病前数天，喉咙部位与粪便就可发现病毒，此时即有传染力，通常以发病后一周内传染力最强；而患者可持续经由肠道释出病毒，时间长达8到12周之久。潜伏期为2到10天，平均约3到5天。肠病毒适合在湿、热的环境下生存与传播。

　　肠道病毒EV71感染疾病是由肠道病毒EV71引起的传染病，简称为EV71.多发生于婴幼儿，可引起手、足、口腔等部位的疱疹，个别患者可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等并发症。

　　该病的潜伏期为2～7天，传染源包括患者和隐性感染者。该病传播方式多样，以通过人群密切接触传播为主。病毒可通过唾液、疱疹液、粪便等污染的手、毛巾、手绢、牙杯、玩具、食具、奶具以及床上用品、内衣等引起间接接触传播；患者咽喉分泌物及唾液中的病毒可通过飞沫传播；如接触被病毒污染的水源，亦可经水感染。

　　人群对肠道病毒EV71普遍易感，感染后可获得免疫力。由于不同病原型别感染后抗体缺乏交叉保护力，因此，人群可反复感染发病。成人大多已通过隐性感染获得相应抗体，因此，肠道病毒EV71感染疾病的患者主要为学龄前儿童，尤以3岁以下年龄组发病率最高。

　　肠道病毒EV71感染疾病是全球性传染病，世界大部分地区均有此病流行的报道。澳大利亚和美国、瑞典一样，是最早出现EV 71感染的国家之一。1972年肠道病毒71型(EV 71)在美国被首次确认。1972－1973 年、1986年和1999年澳大利亚均发生过EV 71流行，重症病人大多伴有中枢神经系统症状，一些病人还有严重的呼吸系统症状。20世纪70年代中期，保加利亚、匈牙利相继暴发以中枢神经系统为主要临床特征的EV 71流行，仅保加利亚就超过750例发病，149人致瘫，44人死亡。日本是肠道病毒EV71感染疾病发病较多的国家，历史上有过多次大规模流行。20世纪90年代后期，EV71开始肆虐东亚地区。1997年以来，该病在马来西亚、新加坡等地大规模爆发流行，并发中枢神经系统症状而导致死亡病例增多，引起世界各国关注和警惕。1997年4—8月马来西亚共有2628例发病，4～6月死亡2 9例，死者平均年龄1.5岁。

预防治疗预防是关键
       1、就地隔离避免接触。早期发现传染源，凡发现手足口征候的孩子，不要再送托儿所、幼儿园；隔离治疗,分开食宿，用具、玩具应分开；以免感染其他儿童。
　　2、把住病从口入关，防密切接触。EV71感染主要通过唾液、疱疹液、粪便污染的食物和物品密切接触传播，儿童和成人都可能感染。避免粪便、口鼻分泌物污染水与食物，彻底处理好孩子的粪便排泄物，尿布要洗净消毒再用，孩子的奶瓶、食具也要经常消毒。
　　3、养成卫生习惯。教育孩童、学生自幼养成卫生习惯，改掉吮手指的习惯，远离垃圾及不洁环境；养成游戏后、饭前、便后一定彻底洗手的习惯。大人感染后没有症状，成为隐性传染源，更危险。
　　4、强化环境卫生。对幼托机构的环境及玩具、公共游泳池等必须严格消毒。注意粪便无害化处理，绝不允许污染用水。

　　对于即将来临之肠病毒流行高峰期（六～九月），家中有15岁以下儿童之家长应提高警觉，做好预防措施，防治肠病毒必须由个人卫生及环境卫生着手，除了要养成良好的生活习惯，经常正确洗手，注意饮食及饮水必须煮熟及煮沸，尤其在流行期若饮用之水源为取自地下水更应注重消毒问题，对于肠病毒患者所接触过之物品及受病患排出之口鼻污染物、粪便所污染之器具，应避免直接接触且必须加以消毒以减少肠病毒之蔓延；患者应多补充水分、多休息、尽量减少外出以避免传染他人，家中若出现第二个受肠病毒感染之病患需特别注意，因其所接受之病毒量往往较高，严重程度可能提高；在环境卫生上，必须维持居家环境的通风与清洁，建立良好的下水道系统，肠病毒流行期间更应减少出入公共场所，如此才能减少肠病毒的伤害。
提高人体免疫力，抵抗病毒　　病毒流行季节，除了要远离病毒外，加强自然免疫力以抵抗病毒也是必须的。这就要求我们适当增加新鲜蔬菜、水果的摄人量。同时，可以尽量选用含有某些抗病作用物质的食物，像大蒜、姜、绿茶、银耳、百合等。苹果能增加血液中白细胞的数量，猕猴桃富含大量的维生素C，梨、菠萝、西瓜、草莓、葡萄、香蕉等应季水果也都有益于我们的免疫系统。

我国疫情　　
我国自1981年在上海发现该病，以后北京、河北、天津、福建、吉林、山东、湖北、广东、安徽等十几个省（市）均有报道。我国香港地区1987年发生过EV71流行。1995年武汉病毒研究所从病人中分离出EV71病毒，1998年深圳市卫生防疫站从患者分离出2株EV71病毒。1998年我国台湾省发生EV71引起的感染疾病和疱疹性咽峡炎暴发流行，在6月和10月两波流行中，共监测到129106例，重症病人405例，死亡78例，死亡病例大多为5岁以下的儿童，并发症包括脑炎、无菌性脑膜炎、肺水肿或肺出血、急性软瘫和心肌炎等。2000年5～8月山东省招远市肠道病毒EV71感染疾病暴发，市人民医院接诊患儿1698例，年龄最小5个月，最大14岁，3例合并暴发心肌炎死亡。2008年疫情在多个省市爆发。

　　2009年手足口病疫情防控形势严峻[3]，各地卫生部门须对手足口病疫情实行“24小时报告”制度，并最大限度提高救治成功率。

　　卫生部新闻办公室主任邓海华2009年4月10日指出，2009年3月全国通过传染病网络直报系统报告的手足口病病例是54713例，死亡31例。从今年年初到4月7号，网络直报显示，全国累计报告手足口病例115618例，其中重症773例，死亡50例。

　　在死亡病例中，山东菏泽13人、河南商邱11人、河南开封5人。报告病例比较多的是河南、山东、江苏、广西、安徽、广东、河北、湖北、湖南和浙江，这十个省报告的病例数占总病例数的80%，报告的病例以婴幼儿为主，5岁以下占到了94.8%，3岁以下占到了77.6%。

　　邓海华表示，目前手足口病防治的形势和特点没有发生大的变化，还是主要流行在农村地区。而且今年疫情的发病比往年有所提前，病例空间主要出现在两个区域，一个是山东、河南、安徽、江苏交界的区域，另外是广西、广东、云南的局部地区，这两个地区呈现了一个高发的态势。今年我国内地的手足口病的发病还处于一个上升的阶段，今后一段时间报告病例数还会增加，在5-7月份有可能达到一个高峰。

　　同时，邓海华表示，卫生部将继续关注全国手足口病流行的情况，指导、支持各地全力做好手足口病的防治工作。

手足口病纳入法定传染病管理　　为加强手足口病防治工作，卫生部2日决定，将手足口病列入传染病防治法规定的丙类传染病进行管理。

　　卫生部通知指出，各地要加强对手足口病的监测和报告，发现手足口病患者时，要按照《传染病信息报告管理规范》的要求，在传染病报告卡中“其他法定管理以及重点监测传染病”一栏中填报该病，实行网络直报的医疗机构应于24小时内进行网络直报，未实行网络直报的医疗机构应于24小时之内寄送出传染病报告卡。在重点地区和高发季节，要加大对手足口病的监测力度和重症病例的主动搜索工作。

　　卫生部要求，中国疾病预防控制中心要制定和完善相关监测方案，组织开展系统的哨点监测，以掌握我国手足口病的流行病学特点、病原分布及变迁情况。各级卫生行政部门要按规定及时、准确地发布辖区内的法定传染病疫情和突发公共卫生事件信息，确保公众的知情权。

　　同时，卫生部还要求，各级卫生行政部门要积极支持有关防治机构和科研机构在发病机理、疫苗和快速检测试剂研发等方面开展深入研究，为进一步完善我国手足口病防治技术方案和措施提供科学依据。
参考资料
1肠道病毒EV71简介
http://www.medicenter.cn/hotspot/2008/0504/article_891.htm

2EV71病毒背景资料
http://www.medicenter.cn/hotspot/2008/0501/article_887.htm

32009年手足口病卷土重来