浅谈基因测序领域的创新和定位

千姿百态

在“大众创业，万众创新“的时代，“颠覆式创新”是经常听到的一个词，也成了很多创业者和投资者梦想的目标。“颠覆式创新（Disruptive Innovation）”这个概念是哈佛的Clayton Christensen 于1997年提出来的。大致是说有新的技术或模式创造了一个全新的市场，或是现有产品的替代者，通过小市场、低价格、低性能、新特性、低利润等特点，逐渐对传统市场领导者实现颠覆，如个人桌上型电脑给计算机行业带来了颠覆。而传统的市场领导者，则可以通过专注高端盈利客户，开发更好的产品进行持续性创新，来对抗颠覆式创新。

基因测序是这两年的火热领域，主要是由高通量测序（NGS – Next Generation Sequencing）带来了成本下降引起的。而人们常把它定义为一种颠覆式的创新。那么，基因测序到底是一种什么样的创新呢？

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NGS技术本质上是持续性创新

基因测序并不是一项新的技术，传统的基因测序是Sanger法测序，目前广为谈论的基因测序，基本上说的是高通量测序（NGS）。从颠覆式创新的定义来看，NGS并不符合这一概念，它本质上还是对传统基因测序的改进（传统Sanger法测序“被一代化”且逐渐被取代），一开始的客户也并非传统基因测序领域里的低端客户。

如果能创造一个全新的市场，则属于颠覆式创新。举另一个例子，刚刚出现的以CRISPR技术为代表的基因编辑很可能是颠覆式创新。虽然说技术本身还不完美，但开辟了潜在的遗传病的基因治疗、物种改造的新市场，并使得基因技术向个人化掌握成为了可能。目前高通量测序只有Hiseq X10有这个可能，因为它的低廉成本加速了大量数据的产生，可能创造新市场。

NGS技术带来测序成本下降后，如何更快、更简便地获取更可靠的数据，成为了市场中的一个稳定需求。由于生物信息人才的缺乏，也出现了专门从事生物信息数据解读处理的公司。长远来看，生物信息数据和应用场景的其他数据结合，则可能会出现新的产品，带来新的市场。就像iPhone对于手机来说只能算持续性创新，但因为有了iTunes，创造性的连接了硬件、软件和服务，改变了市场定位和客户价值，颠覆了个人电脑，发展出了新的商业模式。

技术创新，客户流程创新，商业模式创新

很多人对基因测序市场存在一个困惑：仪器用着别人发明出来的，试剂用着别人家生产的，几个人出来拉一支队伍好像都能做。这么多创业公司，好像都是先进测序仪公司的打工者，到底什么是属于自己的？虽说模仿在目前的市场也能生存，但没有创新，未来拿什么去竞争呢？

深入一点想，技术本身很少有颠覆，如何运用才可能带来颠覆。目前基因测序的很多技术创新，更多是一种差异化。差异化的价值，要融入对口的应用领域才能得以体现，而要融入应用领域，必须要对客户流程、商业环境有很深刻的洞察。一旦市场细分以后，往往会发现技术的差异化就可以成为一个壁垒。基因测序是一个前沿领域，创业者多为技术出身，天然带有重技术，轻市场的特征，所以常常会倾向于依靠自己技术上的差异化特点，而商业模式比较雷同，这一点最好能有所改变。商业模式常常呈现时间性和地域性的特点，一直模仿不一定合适。创新的商业模式是最好的护城河。

创新的方式，可以分成三类：技术创新，客户流程创新，商业模式创新。基因测序比较多的应用是在医疗领域和消费者领域（DTC – Direct To Consumer）。在这两个领域，创新的方向建议有所不同。目前的技术创新多为技术改进创新，本文不重点赘述。

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医疗领域主要在流程中创新

医疗领域，是一个多方监管且很难改变的领域，新的技术不代表都可以改变规则。就像即使你开着最好的跑车，在高速上也得限速120码。此外医疗并非单纯的科技，医学实践大部分决定应该是人文伦理和社会道德方面的，仅是技术层面的创新，并不代表在医疗应用上会一定有很大价值，创新者走得太快可能就成了先烈。但其实医疗流程中永远存在诸多不完美需要解决之处，包括因国情产生的特殊问题，相关政策之间的矛盾，医院与医院之间的对接，职能科室之间的对接，患者和医生在数量、知识、资源等方面的高度不对称，等等。研究医疗的流程并加以改进，会是很好的创新方向。

2014年，我的两位Life Technologies公司的R&D前同事回国创业，正值无创产筛如火如荼，几家公司已经占据了市场，再进入有一定压力。但他们发现在NIPT整个业务链条流程中，有一个环节，就是所有无创产筛公司在寄送血样的过程中，都要用到同一家国外公司的保鲜采血管，价格谈判空间很小，然而随着无创产筛其他试剂成本的下降，该采血管在整体成本中的比重已经超过了10%且在上升，于是他们研究开发了一种可替代的Ardent保鲜采血管，新鲜样本可以稳定保存和运输5-6天，基于国内的物流速度已经可以满足工作需要，但价格低于进口产品。这一产品推出后立即产生了销量和利润，同时带动了他们其他业务的发展。

再说无创产筛检测唐氏综合症的市场，外周血检测出阳性以后要进行羊水穿刺做最终诊断，如果还是阳性，孕妇基本都会考虑终止妊娠。由于羊水穿刺时间多为16周以后，因此终止妊娠的方法是比流产（一般在12周以前）伤害性更大的引产。随着当下社会的变化，中国每年800-1000万次人工流产，其中25岁以下女性已经上升到47.5%。而流产女性重复流产比例高达55.9%。这就意味着：未来会有更多高龄孕妇有过多次流产史。唐氏筛查阳性之后的终止妊娠对于未来更多的产妇来说，既往的流产史加上几乎“别无选择”的引产，以后继发不孕的几率可能增加。这一医疗流程其实还是有问题的。虽然有人希望把NGS无创产筛纳入政府买单的医保，但NGS无创产筛并不符合成为一线筛查的条件，从卫生经济学角度不见得是对国家医疗资源的科学有效的应用，倒是由商业保险来买单更合理。随着孕前遗传病筛查和胎儿医学的逐渐兴起，这一医疗流程最需要的是在接下来去寻求更加合适的女性怀孕完整解决策略，基因测序可以考虑如何参与到这一医疗流程的革新中去。

基因测序在流程中寻找细分市场

肺炎是常见的疾病，细菌、真菌、病毒等都是常见的病原体。目前国内由于流程难以规范，很多肺炎患者在转诊至三甲医院或专科医院前，已经用上广谱抗生素，导至三甲医院收治病人时因病菌已受到一定抑制，痰培养时间长且难有结果，鉴定病原体也很难区别杂菌，很多肺炎病人直至出院都是依靠经验性治疗，一旦变成重症肺炎更是飞机大炮全用上，如果能在避免杂菌的干扰下，用高通量测序快速检测病原体的耐药性，两天内能出结果的话，可以使医生根据病原学调整治疗药物，更加精准地用药。

有人希望用液体活检来进行早期无症状时的肺癌筛查，但这一技术富集和检测的难度还很高，若到肿瘤后期才能检测到的话，又失去了早期筛查的意义。而且仅凭外周血的检测也不好确定其部位来源，有基因突变也并不等于就会形成有临床意义的肿瘤，反而对被检测者的心理负担很大。须知，病人经历的病痛才是医学介入的原始理由，新的技术一不小心就会变成过度医疗。要推进这一技术，可能需要结合更细化的不同临床流程。

肺癌又称为原发性支气管肺癌，从生长规律来说，是从支气管开始，肺泡上皮细胞或支气管黏膜上皮出现过度增生，继而细胞变异，经过一段时间后变为原位肺癌，再生长发展成浸润性肺癌。癌细胞形成后无休止生长，并损伤周围的血管和淋巴管，进而由原发病部位脱落进入循环系统而向全身扩散。在肺癌的医疗流程上，低剂量CT（LDCT）可以发现直径小于5mm的微小病灶，已经被推荐用于早期筛查。但LDCT发现的微小病灶有可能难以进行肺穿刺活检，被检者只能定期随访，这个时候检测外周血可能也很难。但理论上，肿瘤细胞进入支气管液比进入血液更早，支气管肺泡灌洗技术（BAL）操作简单常见，临床上用于肺癌的细胞学检查。如果通过低剂量CT筛选出可疑病人，结合对相关区域行支气管肺泡灌洗，在灌洗液中检测CTC、ctDNA或DNA的甲基化水平，可能更容易富集和检出，因为样本来源来自局部非全身，全身的血液总量要好几升，而灌洗液才20-50ml。并且作为联合低剂量CT扫描的后续进一步筛查手段，可能比单纯的外周血检测作为早期筛查更容易在临床落地。

临床流程中有很多市场值得挖掘。如胸外科有时候会碰到双侧肺均发现病灶，怎样确定是双侧原发性病灶还是对侧转移性病灶是个难题，因为这两种情况下肺癌的分期不同，需要不同治疗方案。如果能够通过基因测序，根据驱动基因和非驱动基因的进化速率的不同，绘制出不同病灶的基因进化树，结合好的生物信息算法，则有可能建立参考的基因学诊断标准以帮助区别。

医疗流程中三个商业概念

医疗流程中的缺陷或商机，对医疗非常了解的人更可能会认识到，这就是为什么建议在基因测序应用商的团队中一定要有懂得医学的人。在医疗流程中寻找可创新之处，对产品销售也有好处。建议有三个概念需要重点关注：

1）购买流程（Buying Process）：是一种精确的描述，用以说明某一特定顾客在不同特定场合所表现的实际的、当前的行为，包括一系列步骤以及关键性选择。如患者的buying process，就包含对健康状况感知产生考虑，到与医师进行的最初讨论，一直到持续治疗（如果采用药物疗法的话），当中的关键性选择有决定求医、选择医师、风险评估等等。以非小细胞肺癌（NSCLC）的分子诊断为例：




2）影响点（Leverage Point）：是buying process中的关键支点，代表了产品所面临的机会。应该针对影响点开发产品。




3）行为目标（Behavioral Objective）：是在影响点上希望加以强化或改变的顾客行为，以增加对产品的购买与使用。




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消费者领域考虑商业模式创新

直接面向消费者的业务（DTC—Direct-to-consumer），技术本身并非最重要，需要的是能够产生重复消费或新消费者，比如说香烟可以带来重复消费，或是满500送50下次的折扣券。DTC领域相对于技术和客户行为流程来说，商业模式更加重要。商业模式，主要要考虑物流、信息流和资金流。DTC业务最好首先在这三方面考虑创新。

基因测序要完全给全社会带来价值，则NGS未来走入DTC业务是一定的。由于现阶段还存在许多其他条件没有成熟，基因还并非一种大众商品，目前进军DTC业务的NGS公司，很多DTC业务没有实际的价值，都在摸索中前行。如果没有一个比较明确的定位，仅仅靠试图唤起客户的“好奇心”来购买基因测序产品，则难以产生重复消费或新消费者，业务模式不可持续。

从解决社会问题入手

基因测序作为前沿技术，在DTC业务中，买卖双方几乎无法做到信息对称。这种信息不对称给客户带来的疑虑将对持续购买产生障碍。因此，必须考虑如何降低客户的信任成本。除了将客户在购买过程和购买体验中获得的满足感进行推广之外，建议企业寻找基因测序可以解决的社会问题。解决社会问题有助于提升企业的品牌公信力，并且业务探索可以“得道者多助”，减少前进途中的风险。

这里举一个思路，是2012年我组建公司临床部门业务时，为了完成销售指标琢磨的。当时是想找一个市场中的缺口创建一个商业模式来产生新业务，但是后来因各种内部原因没有去做。 我们国家每年有20万以上失踪儿童，只有千分之一能找回。不少失踪儿童被卖去其他城市用于乞讨。民政部估计街头流浪乞讨儿童在100-150万左右。公安部门的困扰在于，接到家长报案时，不知道失踪儿童在哪里。看到街头流浪儿时，不知道父母也无法立案。两边信息很难及时对接，打拐的整个成本很高，限制了国家打击力度，导至犯罪增加。为了信息对接及时，出现了一些诸如“随手拍”之类的微博打拐措施，起到了一定作用，但犯罪分子接下来采用蒙面甚至是毁容等方式来作为对策。这是一个亟待解决的中国的社会问题。

DNA作为遗传信息是唯一且可靠的，已经被用于亲子鉴定和犯罪分子鉴定。对于打拐来说，同样可以用来作为遗失儿童的父母与流浪儿童的信息对接。但是目前指望国家出钱来建立DNA打拐数据库是不现实的，必须要变成一个可持续运作的商业模式。市场上除了遗失儿童的家庭有需求之外，没有遗失儿童的家庭，也有预防风险的需求。因此在商业模式中，可以考虑在一些主要城市由担心儿童遗失的家庭付费建立商业性质的儿童DNA数据库（丢失时可免费使用），全国一年1700万新生儿，假设有10万参与数据库，每个家庭收费2000，则一年收入就有2亿。去掉仪器、试剂和人员成本，剩下的利润足够用于免费检测街头流浪儿。只要建库人份数大于疑似遗失儿童检测份数，就可以保证持续盈利。

这个商业模式的好处是：1. 在资金流上进行创新。解决在处理打拐案件过程中的支出费用来源问题，同时使弱势家庭的支出可以从富裕家庭得到弥补；2. 在信息流上进行创新。将犯罪分子的目标人群、被犯罪分子拐卖以获利的疑似遗失儿童的DNA信息共同整合；3. 由于社会公德性极强，因此在处理业务的各个方面时容易得到社会谅解和支持；4.未来 业务可以进一步扩大至老年痴呆者走失及遗传病等市场。

该项目远景可期，然而近期还得考虑如何先落地：1. 首先得有家庭愿意付费参与，需要考虑突破信用瓶颈。为此可考虑采用众筹模式，去除对检测可靠性和隐私安全的顾虑。另外，利差成为目前保险的主要盈利手段，保险正趋向于成为吸纳资金运作的营销方式。因此也可以考虑与保险结合。2.从街头疑似走失儿童身上取到DNA并不困难，但要有人力去做。为此应该请民间志愿者组织（大约有50多个）参与，并与当地公安机关配合以减少破案难度。只要这种模式成功帮助一两个家庭找到失踪儿童后进行市场宣传，后续来源基本不是问题。

DTC实际是针对群体而非个体的业务。针对个体的医学方案解决健康问题，针对群体的医学方案解决社会问题。DTC业务的公司如能首先解决社会问题，则社会公信力大大提升，有助于降低其他产品的客户信任成本，在未来竞争中因客户心智的影响而处于优势。

人工智能可能带来基因测序DTC业务的突破

基因测序未来的DTC业务应该是全基因组测序为主。特别是像Hiseq X 10这样的仪器出现后，会因数据形式的统一标准化而确定市场格局。DTC的业务中，基于基因测序的疾病预测对民众非常具有吸引力，然而现在就进行商业化更多是利用普通民众对基因的神秘感来赚钱，并不能给老百姓带来实际的价值，长远来说损害了企业的公信力。

近年来人工神经网络的发展带动了深度学习的技术，使得人工智能再次成为未来的热点。人工智能与NGS结合，有可能是DTC业务的一个突破口。机器学习（Machine learning）有可能预示传统意义上不能预示的东西如基于全基因组信息的基因预测。目前基因的大数据的问题是：数据之间的关系可能是高度非线性的。基因和疾病的关系，有些是决定的，有些是非决定的。或是两个基因都不能影响疾病，但叠加在一起就会影响疾病。就像下棋时，某一步棋，对最终取胜的影响关系是很复杂的，并非简单直接的关联。另外，测序找到一堆突变，有些是已知的而有些是未知。这样的情况，用传统的统计学方法很难分析。

针对普通消费者的全基因组报告，因为都是用传统统计学分析，无法处理数据间关联的不确定性，使得消费者难以做出确定性的决策，而确定性的决策才应该是DTC业务所追求的目标（另一种办法是将消费者按个体特征进行分组入选，然后寻找尽可能确定的对应决策）。思维过程是联想求解、搜索求解和推理求解。联想机制使得我们可以将A+B->C自动归约为A->C，从而减少搜索的深度。传统的统计方法很难做到联想求解。

但是Alpha狗（Alphago）程序的出现展示了一道曙光。Alpha狗的突破之处，在于它能够通过有监督学习和无监督学习来自我训练，通过对数据的学习不断修正结果，以类似直觉的方式看出来数据里面的pattern，推断出这些数据中有什么可能的关联。数据越多，算法中的权重系数越容易调整的比较精确。样本量足够大时，加上疾病的数据标注，让Alpha狗再分析一遍，有可能指出还不知道的疾病和疾病风险，从而减少不确定性，价值巨大。但Alpha狗还需要发展，比如说建立除了推理以外的联想机制。

知识本身分为显性知识（Explicit Knowledge）和隐性知识（Tacit Knowledge）。前者可以通过语言和文字等方式获取和学习，后者数量和重要性远大于显性知识，通常是实践中积累所获得的，与个体的体验和经验紧密相关，很难进行明确表述与逻辑说明。依赖于基因数据这种不完整来源的健康决策似乎是一种隐性知识，如何能将隐性知识实现共享，可能要靠人工智能实现。现实问题是，机器学习似乎需要多多益善的数据，但是我们并不知道什么时候才是个尽头。因此需要人工智能可以在依靠少量数据快速学习，以及直觉心理学方面取得进展。

未来市场上会出现各种基因数据库。如何实现整合共享迅速扩张数据库，便于Alpha狗的训练？如何让人工智能依靠各种不同的基因数据库进行自我学习？在这个Bots的时代，或许可以参考新的交互方式——问对方一个问题时，需要提供一个回答作为回报。在使用基因数据库的同时通过数据交易形成更大的宝藏，以利于人工智能进行自我训练的学习，而学习的重点在于基于已知推断未知。这一点对于复杂的多基因疾病尤为有用。

总的来说，DTC业务应该是基因测序的未来，否则基因测序无法像互联网一样带给整个社会以价值。DTC业务回报巨大但需长期抗战。建议先解决社会问题以建立公信力，并整合新的技术进展，运用网络和网络联盟，在物流、信息流和资金流的角度进行创新。全力以赴地削减各种成本是必须的，但也要在商业模式创新和降低成本之间找到最佳平衡点。更好、更快、更便宜，三个要素要满足2个以上。

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创新取决于定位

一家公司的商业定位，基本可以概括为：We provide（What）to（Whom） with the benefit of（What）comparing to（Which competitor）because （Why）。所有成功的公司，都可以很简洁地用这个套路描述清楚。

比方说，无创产筛可以有两种定位，在最早市场宣传的时候，被简单概括为：We provide（ 一种在孕妇外周血检测胎儿DNA方法） to （高龄孕妇） with the benefit of（ 减少穿刺失败的风险） comparing to （传统的羊水穿刺） because（ bla bla…）。从这里可以看出，无创产筛是想要替代传统羊水穿刺的，因为这是一个存量市场，这也是无创产筛能够在一开始市场快速扩大的原因。然而这是一种持续性创新而非颠覆性创新，当其试图取代羊水穿刺时引起了争议，这一benefit在医生群体中没有被广泛认可。医生并不认同羊穿应该被舍弃，羊水穿刺的失败风险其实非常低，检测得到的信息也更多更准确，而且在医疗领域，要取代一种现行诊断标准，本身还必须能够在法规上具备等同地位。在2012年前后妇产科学术界展开了多次讨论，最后被围产医学专家共识定位为“一种近似于诊断的高精准度筛查”技术。某种程度上说，这是新技术和传统路线的一种妥协。

另一种商业定位是：We provide（一种在外周血早期检测唐氏综合症的方法）to（高龄孕妇）with the benefit of （更早得到胎儿唐氏风险的精确判断）comparing to（羊水穿刺的第16周）because（bla bla…），这一新的定位，使得NIPT在孕妇的整个筛查流程中不知不觉成为了一个新的市场，其benefit得到了医生和孕妇的认可，羊水穿刺也成为与之相连的后续方案，二者和谐共存。NGS的第一个临床应用顺利落地，带动了基因测序市场的热度。

这一市场的发展空间前景如何？在中国未来若干年，孕妇人数的自然增长速度，比不上流产人数和不孕不育人数的增长。如果要再扩大市场，就要考虑选择新的竞争对手，扩展客户范围。唐氏筛查的医疗流程最大的体量是早中孕期唐氏筛查，但检出率只有60-70%，因此现在很多人倾向于未来去替代这个血清学一线筛查的市场。无创产筛的定位于是变成了：we provide （一种精准的早期检测唐氏综合症的方法）to（高龄孕妇）with the benefit of （更高的检出率和准确率）comparing to（血清学唐氏筛查）because（bla bla…）。

这一定位乍一看上去不错。但是，任何筛查手段的首要属性都是“成本”和“简单”，并非“准确”。而这却是目前NGS本身的相对弱项。中国幅员广阔且地区发展不平衡，“低水平，广覆盖”一直都是适合国情的医疗卫生原则。在大部分地区NGS作为筛查还是受制于成本偏高，技术依赖性强，以及标本远距离寄送带来的质量和管理成本上升。著名的心血管专家胡大一教授提到：“当技术对于患者而言不可及时，技术就没有价值。”（健康报：《胡大一：医学价值体系已出现混乱》）虽然作为NGS相对简单的技术应用，无创产筛成本其实已经接近了发达省市可以买单的筛查价格，但是距离一两百块的传统筛查成本仍然略显勉强。而操作的复杂性在一段时间内无法改变。即便有一天替代血清学筛查，也很容易被新的更简便筛查方法所颠覆，比如说有人想开发的新的滤纸干血片法或是新的POCT技术（更加满足“成本”和“简单”的属性）。因此，NGS用于无创产筛由于不具备完美定位，用于一线筛查不大现实，只能作为一种选择性的筛查策略，其未来市场成长空间带有不确定性。

我们再看另一很热闹的肿瘤学领域，NGS应用的方向是治疗、预后和早诊。靶向药物应用之前需要行基因检测已经是标准流程，在不同技术手段之中，NGS可以概括成：we provide （一种……的方法）to（考虑靶向用药的非小细胞肺癌患者）with the benefit of （……）comparing to（xx技术方法）because（bla bla…） 。各家公司有的将benefit定义为“缩减时间和成本”，然而这方面面对Super ARMS的时候NGS不见得具备优势。有些定义为“可检测更多的基因”，然而检测的基因不见得有足够的循证医学证据证明与肿瘤有关（做研究更合适些）。很多公司宣传自己的时候，各种特点大而全，没有针对性的竞争对手，定位不够清晰，反而给人感觉这些公司都差不多的印象。

ctDNA检测更多用来探索预后和早诊，但早期诊断的定义和临床现行标准是否一致，似乎是个问题。多数人宣传的benefit都是比组织穿刺活检更好以及克服异质性、寻找耐药靶点等，比较雷同，不够细分。举个例子，肿瘤的耐药性可能来自于未知的位点，因此对NGS测序数据的质量和广度要求其实更高，并且需要比较高（如1000X以上）的测序深度，数据量大导至分析的时间也比较长，各家公司在这方面是否可以考虑定义自己的benefit。产品定位不明确，在市场推广的时候，临床医生也不明确临床获益到底在哪里，很多都演变成了以商业驱动来推广，变成过度医疗，这种短期的销售额不足以走的长远。

以上可以看出，整个定位中，这五个元素缺一不可。创新意味着带给客户新的benefit，但benefit必须要和竞争对手做比较才有意义，而竞争对手因医疗流程阶段的不同而不同。选择哪一个竞争对手，则要根据自身技术来考虑，并要警惕同样符合这一benefit的新的的甚至是传统的技术对手。

来源：“柴映爽”个人微信公众号

流年菲火

看完之后值得好好思考