血液肿瘤的最新分类

临床医师

世界卫生组织(WHO)
　　为便于有世界范围内统一的血液系统肿瘤分类标准，便于治疗和学术交流，l995年,在血液病理学协会和欧洲血液病理学家协会联合组织下，开始了为期5年的更新与修订世界卫生组织(WHO)关于血液系统肿瘤最新分类的计划。来自全世界的50多位病理学家参与了修订工作，另有40多位血液学专家和肿瘤学专家组成了临床顾问委员会(CAC)，以确保该分类法在临床的实用性。l997年11月在弗吉尼亚的AirlieHouse，所有CAC成员、WHO的病理学家及两大协会的执行委员会成员参加了关于分类的讨论会，并对分类中的大部分问题达成共识，残留的问题在以后几年的会议中陆续解决。最后的分类意见由WH0发表。
　　WHO的血液系统肿瘤分类主要依据细胞系来源确定肿瘤类型，包括四种类型：髓系肿瘤、淋巴系肿瘤、组织细胞肿瘤和肥大细胞肿瘤。在每一类型内，根据细胞形态学、免疫表型、遗传学特点和临床特点来确定不同病种。新的分类虽有不足之处.但它代表国际上认定和处理独特疾病能力的一个重要进展；同时，它还为确定新病种的诊断、命名留有余地。WHO新的分类已经引起血液肿瘤学、病理学及有关专业医师的广泛重视，并将在今后的工作中促进对血液肿瘤的统一认识、协作与交流。
　　髓系肿瘤
　　在FAB分类中髓系肿瘤包括3类：急性髓系白血病(AMLS)、骨髓增生异常综合征(MDSs)及骨髓增殖性疾病(MPDs)。新的WHO分类建议将髓系肿瘤分为4类：骨髓增殖性疾病(MPDs)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、骨髓增生异常／骨髓增殖性疾病(MD／MPDs)、急性髓系白血病(AMLS)。各类髓系肿瘤，根据细胞形态学、免疫表型、遗传学特点和l临床特点，又进一步被分类。
　　(一)骨髓增殖性疾病(MPDs)
　　骨髓增殖性疾病是一类“有效的”造血干细胞克隆增殖性疾病。表现为外周血一系或多系血细胞增多，肝脾肿大，骨髓中成熟的血细胞增多，且无病态造血。它包括以下几类(见下表)。




　　(二)骨髓增生异常综合征(MDSs)
　　骨髓增生异常综合征(MDs)是克隆性病态造血性疾病。过去，MDSs被分为5型：难治性贫血(RA)、难治性贫血伴环形铁粒幼红细胞增多型(RARS)、难治性贫血伴原始细胞过多型(RAEB)、难治性贫血伴原始细胞过多转化型(RAEB-T)。而新的WHO分类已将后两种剔除。因为RAEB-T中原始细胞占20％～30％，与原始细胞占30％以上的AML比较.两者在预后及治疗上相似。目前，分类组专家已达成一致协议，应将AMI的诊断标准降低为20％以上的原始细胞数，RAEB-T的命名也随之不复存在了。慢性粒单核细胞白血病(CMML)，因其兼有骨髓增殖及增生不良的特点，是归在MPD还是MDS中，存在争议。最后讨论的结果.将其另立一类，归为骨髓增生异常／骨髓增殖性疾病(MD／MPDs)。
　　MDS可伴有染色体异常，其中伴5号长臂缺失者，预后良好，不易进展至白血病，称5q-综合征，故新的分类将它单独列为一型。近来研究还发现，MDS即使原始细胞不足5％，但有粒系及巨核系病态造血时，预后不良，易进展至白血病。鉴于它与仅累及红系的一般难治性贫血，预后完全不同，故新的分类将它单独列开，归为难治性血细胞减少症，有多个细胞系病态造血。以下(见下表)是骨髓增生异常综合征(MDSs)的WH0分类。




　　(三)骨髓增生异常／骨髓增殖性疾病(MDS／MPDs)
　　另有一些疾病既有骨髓增殖的特点，又伴有骨髓病态造血。例如慢性粒单核细胞白血病(CMML)，一部分患者有骨髓增殖表现，中性粒细胞及单核细胞增多，白细胞计数≥13000／μl，伴脾肿大，称MP-CMML；另一部分患者骨髓似RAEB加单核细胞增多的表现，白细胞计数＜13000／μl，且无脾肿大，称MD-CMML。比较两者的细胞遗传学、癌基因突变、体外克隆生长及临床预后，差异不大。故它们是一个疾病群体的两种表现，将这一疾病归为MDS或MPD均不合适。此外，在慢性粒细胞白血病(CML)中，有一部分患者无Ph染色体及BCR／ABL融合基因，且常伴有多系病态造血，预后明显比Ph+患者差，称不典型慢性粒细胞白血病(aC-ML)，有必要将它从CML中区分出来。最后讨论认为，将这类疾病单独列为骨髓增生异常／骨髓增殖性疾病(MD／MPDs)。其中儿童的CMML生物学特点上有别于成人CMML，命名为幼年粒单核细胞白血病(JMML)，也归入(MD／MPDs)中。以下(见下表)是骨髓增生异常／骨髓增殖性疾病(MD／MPDs)的WHO分类。



　
　　(四)急性髓系白血病(AMLs)
　　在对急性髓系白血病(AMLs)的分类中，讨论围绕以下几点展开：①FAB分类结合形态学与细胞组化特点将急性髓系白血病(AMLs)分为M0～M7共8型。近年来分子生物学及细胞遗传学的飞速发展。使人们对血液肿瘤，尤其AML的认识进一步深入。研究发现，AML中存在一些重复出现的染色体异常，它们与细胞形态学及疾病的临床过程相关。但除了t(15；17)与M3存在一致性外，其他的染色体异常无法与FAB分类统一起来。②鉴于骨髓原始细胞占20％～30％(相当于RAEB-T)与占30％以上(AML)比较，两者预后相似，故考虑应将AML诊断标准下调至原始细胞20％的界限，并剔除RAEB-T的命名。③部分AML患者常伴有多系的病态造血，部分为MDS转化而来，部分先前无MDS病史.它们的预后均较差，应单独考虑。④烷化剂及其他治疗药物相关的AML，不同于原发AML常伴染色体异常，预后不良，应单独考虑。
　　讨论结果，新的WHO分类进一步将AMLs分为4个群体：①有重复出现的染色体易位的AMLs；②AML伴多个细胞系病态造血；③治疗相关的AML和MDS；④AML无法归类的。详见下表。
　　当然，新的AMEs分类仍有不尽如人意之处，各分类间存在变叉。比如治疗相关AML。可先前有MDS。有些染色体易位可同时出现在治疗相关AML及多个系病态造血的AML中。随着研究的进一步深入，不久的将来还会对分类进行更好的修订。




　　淋巴系肿瘤
　　1994年修订的欧美淋巴瘤分类(REAL分类)，是根据形态学、免疫表型、遗传特征及临床特点对疾病进行分类。WHO在此基础上结合几年来运用REAL分类的经验，略作修改，制定了新的WHO淋巴系肿瘤的分类。修订包括一些命名的改变，变异型、亚群的分类，假定型的确定等。分类主要将淋巴系肿瘤分为：T／NK细胞肿瘤、B细胞肿瘤及霍奇金病。
　　(一)T／NK细胞、B细胞肿瘤
T／NK细胞、B细胞肿瘤可进一步分为：前T、B细胞即淋巴母细胞肿瘤(急性群巴细胞白血病ALL和淋巴母细胞淋巴瘤)及成熟(外周)T、B细胞肿瘤。成熟T、B细胞肿瘤依据主要的临床表现(播散／白血病型、原发结外、结内为主)再进一步划分。在此基础上又再分几个亚群。以下(见下表)分别是T／NK细胞、B细胞肿瘤的WHO分类。






　
　　在T／NK细胞、B细胞肿瘤的分类中，讨论围绕下列问题展开：
　　1.前淋巴细胞肿瘤前淋巴细胞肿瘤包括急性淋巴细胞白血病(ALL)和淋巴母细胞淋巴瘤。它们是否为同一疾病的不同临床表现?讨论认为它们是生物学上的同一疾病，分别表现为骨髓血液累及和实体瘤形成。过去ALL按FAB分为L1、L2、L3，但这一分类不能反映免疫表型、遗传特点及临床特点，显然已不合适。其中的L3，其实相当于Burkitt淋巴瘤的白血病期。此外，染色体的异常在ALL预后中的重要作用已引起关注，有必要在分类中加以考虑这就有了新的ALL分类(见下表)。




　　2.成熟淋巴细胞肿瘤
　　(1)成熟(外周)T／NK细胞肿瘤：不同T／NK细胞肿瘤可包含多种细胞组分(小细胞、大细胞、间变细胞)；免疫表型在不同T／NK细胞肿瘤间存在重叠；细胞遗传学与T／NK细胞肿瘤之间也无特定关系。所以，细胞大小、免疫表型、细胞遗传学在区分不同T／NK细胞肿瘤上意义不大。WH0委员会认为，应根据临床综合征来定义和分类外周T／NK细胞肿瘤。因为研究发现，临床综合征和肿瘤的主要发生部位，常是决定不同外周T／NK细胞肿瘤生物学行为的重要因素。新的WH0分类将外周T／NK细胞肿瘤按临床表现(播散／白血病型、结外为主型、结内为主型)进一步分类。下表为外周T／NK细胞肿瘤，播散／白血病型及其变异型。下表为结外为主的外周T／NK细胞肿瘤及其变异型和亚型。下表为结内为主的外周T／NK细胞肿瘤及其变异型。










　　(2)成熟(外周)B细胞肿瘤：成熟(外周)B细胞肿瘤同样包括淋巴细胞白血病和淋巴瘤。WHO认为B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)与小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)应属同一疾病的不同临床阶段。B细胞CLL中有部分伴浆细胞样分化，在Kiel分类中命名为淋巴浆细胞样免疫细胞瘤，它可能是CLL的不良预后因素，目前归在CLL变异型中。下表是成熟B细胞肿瘤，播散／白血病型及其变异型。




　　成熟(外周)B细胞淋巴瘤依据细胞的形态学、免疫表型、累及部位进一步分类。包括滤泡淋巴瘤、边缘带B细胞淋巴瘤、套状细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤，浆细胞骨髓瘤等。各疾病群体又包含亚型和变异型。
　　1)滤泡淋巴瘤：新的WHO分类将“滤泡中心淋巴瘤”更名为“滤泡淋巴瘤”。因为过去所谓的“滤泡中心淋巴瘤”很少是由滤泡中心起源的，而弥漫滤泡中心淋巴瘤将作为单独的类别保留，它仅指病变组织中大小细胞均为B细胞，且有滤泡中心起源的标志，如BCL2重组或CDl0表达。滤泡淋巴瘤又依据大细胞的数目(Berard细胞计数法)分级。下表为滤泡淋巴瘤的分级和变异型。




　　对于有扩散区域的滤泡淋巴瘤，病理学家推荐按REAL分类法，加以描述与定量。例如滤泡为主型(＞75％滤泡)、滤泡兼有扩散(25％～75％滤泡)、扩散为主型(＜25％)。对于扩散区域有弥漫大细胞淋巴瘤(DLBCL)表现的，应特别指出，例如滤泡淋巴瘤，3／3级(75％)，伴DLBCL(25％)。
　　2)边缘带B细胞淋巴瘤(MZL)：边缘带淋巴瘤分为结外黏膜相关淋巴组织(MALT)边缘带B细胞淋巴瘤、结型边缘带B细胞淋巴瘤、脾边缘带B细胞淋巴瘤。
　　WHO分类认为结外MALT边缘带淋巴瘤或MALT型淋巴瘤仅指以小细胞为主的淋巴瘤。对于MALT部位以大细胞为主的淋巴瘤，其预后明显比前两者差，过去称它为高度恶性的MALT淋巴瘤，现在已剔除该名称，认为它不属于MALT淋巴瘤，应归在弥漫大B细胞淋巴瘤中，而MALT淋巴瘤仅用于指低度恶性的淋巴瘤。此外，委员会一致认为，大细胞的增多可能是MALT边缘带淋巴瘤的重要不良预后因素，是否根据大细胞数目进一步分级及分级标准，尚需进一步讨论。
　　结型边缘带B细胞淋巴瘤，常有显著的单核细胞样B细胞组分(少数无单核细胞样B细胞)，它不同于MALT边缘带淋巴瘤伴淋巴结累及的情况，也不同于滤泡或套区淋巴瘤伴边缘带方式或含单核细胞样B细胞组分的情况。它是边缘带B细胞淋巴瘤中的另一个群体，与滤泡淋巴瘤及MALT边缘带淋巴瘤相比，早期复发率稍高，总体生存略差。
　　脾边缘带8细胞淋巴瘤也是边缘带B细胞淋巴瘤中的独立群体，常累及老年人，伴骨髓和血液的累及，多为惰性的临床过程。按有无绒毛淋巴细胞，分为两类。
　　3)套细胞淋巴瘤：套细胞淋巴瘤包括典型型和变异型。典型型细胞呈圆形，变异型细胞呈原始细胞形态。
　　4)弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCl)：临床顾问委员会认为，在临床上，对DlBCL的进一步分类意义不大。因为目前尚无可靠的病理或生物学标准可用于分类，各变异型及亚型治疗上也无不同。不过，目前WHO仍保留REAL分类法，新的分类标准，有待将来进一步确立。下表是弥漫大B细胞淋巴瘤的形态学变异和亚型。




　　5)Burkitt淋巴瘤：Burkitt淋巴瘤包括经典的Burkitt淋巴瘤及其变异型(burkitt样型和浆细胞样分化型)。其中burkitt样淋巴瘤，细胞形态介于Burkitt淋巴瘤和大细胞淋巴瘤之间，染色体有易位t(8；l4)(q24；q32)或其他变异，存在c-myc重组，有增殖成分(Ki-67)。病理学家提议将它列人大细胞淋巴瘤，肿瘤学家认为它应归人Burkitt淋巴瘤。WHO分类最后将它作为Burkitt淋巴瘤的形态学变异型。此外，根据遗传学和临床可分3个亚型。Burkitt淋巴瘤的白血病期相当于FAB分类中的急性淋巴细胞白血病L3。下表是Burkitt淋巴瘤的形态学变异型和亚型。




　　6)浆细胞肿瘤：浆细胞肿瘤依据肿瘤发生的部位不同分为浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤。浆细胞骨髓瘤按临床特点不同又分成4种变异型。意义未明的单克隆丙球蛋白血症(MGUS)，也是浆细胞疾病，但骨髓浆细胞数＜10％，还不属于肿瘤。下表是浆细胞疾病的分类。




　　(二)霍奇金淋巴瘤(霍奇金病)
　　在命名上，是否需将霍奇金病(HD)更名为霍奇金淋巴瘤，意见不一。最后建议同时保留这两种命名。淋巴细胞富含型经典霍奇金淋巴瘤是否真的存在?REAL分类中将它列为假定型。WHO委员会认为从临床考虑，有必要将它从结节淋巴细胞为主型HD中分离出来，作为经典HD中的一型。HD样的间变性大细胞淋巴瘤是否真的存在?在REAl分类中它也列为假定型。WHO的讨论认为，并不存在这一疾病群体。那些形态介于HD和ALCL之间的淋巴瘤，通过免疫表型和分子遗传学的研究可以发现，其中表达CDl5的应归为HD。而不表达CDl5，但表达T细胞抗原或ALK蛋白的，应属ALCL结节硬化型HD过去按英国国际淋巴瘤研究标准分为2级。Ⅰ级含少量R-S细胞，Ⅱ级含较多R-S细胞。一些研究认为Ⅱ级预后差，但其他研究组结果显示2级之间无差别。WH0认为临床上不必对结节硬化型HD分级，更明确的分级标准有待于将来的研究。下表是霍奇金淋巴瘤的分类。




　　(三)移植后的淋巴增殖性疾病(PTLD)
　　由于移植后的淋巴增殖性疾病具有独特的临床及生物学特点，病理学家认为有必要单独分类(见下表)。




　　组织细胞系肿瘤



　
　　肥大细胞系肿瘤