近日，杂志npj precision oncology上发表了一篇题为“Circulating T-cell receptor repertoire for cancer early detection”的文章，本研究聚焦于利用循环TCR repertoire功能单元（RFU）分析提升液体活检的敏感性。通过从血液buffy coat中提取gDNA并测序TCR β链，构建基于序列相似性的RFU，识别肿瘤相关免疫特征。研究团队假设，TCR RFU可作为互补性生物标志物，与ctDNA和蛋白质标志物整合，使早期肺癌的敏感性增高了20%。这一策略不仅利用了现有液体活检的残留样本（无需额外采样），还可能拓展至其他免疫原性癌症的早期筛查。
图片来源：npj precision oncology TCR repertoire功能单元（RFU）的 定义及工作流程 T细胞通过T细胞受体（TCR）识别肿瘤抗原的特性，可产生独立于ctDNA的生物标志物。T细胞增殖可能放大微小肿瘤的免疫信号，而循环TCR repertoire分析可通过高通量测序捕获这些肿瘤特异性免疫信号。 作者研究了463名肺癌患者（86%为I期）和587名非癌症患者，使用血液buffy coat 对TCR β链进行测序，每个样本中位数为113,571个TCR克隆型，在癌症患者和非癌症对照组之间TCR克隆型数量类似。经过筛选的 TCR 根据序列相似性作为距离指标被聚类到TCR repertoire功能单元（RFUs）中，定义为可能识别相同/相关抗原的TCR群。对 RFU 应用广义线性回归模型，识别出那些与癌症状况单独相关联的 RFU。与癌症显著相关的 RFU 被联合起来用于训练一个机器学习模型，以预测癌症状况。
TCR RFU工作流程概述。图片来源：npj precision oncology 肺癌相关RFU的发现 作者接下来利用RFU数据集进行癌症病例/非癌症对照关联测试，以确定癌症相关的RFU。经过数据过滤及将人口统计学和技术协变量（如年龄、性别、种族和TCR库深度）纳入分析， 作者最终共鉴定出327个与癌症状态相关的RFU，其中157个在癌症样本中富集，倍数变化在1.03至2.26之间，170个在非癌症对照中富集，倍数变化在1.05至17.2之间（图a）。
肺癌相关RFU的鉴定。图片来源：npj precision oncology 利用RFU预测癌症 接下来，作者研究了肺癌相关的RFU是否可以作为肺癌早期检测的生物标志物。作者实施了一个机器学习（ML）模型来预测癌症相关RFU的癌症状态，并使用10倍交叉验证（CV）对其进行评估。结果显示，测试数据集ROC AUC为0.72，其中0-I期肺癌为0.71，II-IV期肺癌为0.74（图b）。该模型可以以80%的特异性检测到48%的I期受试者（图c），并且该模型可以区分肺癌和良性结节（图d），突出了这种早期检测方法的前景。
利用RFU预测癌症。图片来源：npj precision oncology 结合TCR RFUs的多分析物液体活检预测肺癌 作者训练了TCR RFUs、蛋白质生物标志物和ctDNA突变的个体癌症预测模型，并试图分析TCR成分对早期癌症检测的额外贡献。结果显示，当将TCR RFU生物标志物添加到ctDNA突变和蛋白质模型中时，对I期癌症的敏感性大幅提高，在单一癌症类型筛查试验上观察到高达20%的增加（图d）。相比之下，TCR RFUs在II-IV期癌症的检测中取得了的提高相对有限（图e）。不仅如此，作者还表明TCR信号与ctDNA突变（如TP53、KRAS）无相关性，证实其为独立生物标志物。
结合TCR RFUs的多分析物液体活检预测肺癌。 图片来源：npj precision oncology 总结与讨论 作者尝试通过循环T细胞受体库的测序来利用T细胞对肿瘤的识别来提高液体活检的敏感性。作者研究了463名肺癌患者（86%为I期）和587名非癌症患者，使用从血液中提取的gDNA，进行了TCR β链测序，并依据TCR序列相似性将克隆型聚类到TCR库功能单元（RFUs）中。作者确定了327个与癌症相关的TCR RFUs，RFU癌症评分检测到近50%的I期肺癌，特异性为80%；并使多分析物癌症筛查试验的敏感性提高了20％。总的来说，结果表明循环TCR RFU分析通过肿瘤特异性免疫信号提升早期肺癌检测敏感性，可以补充已建立的分析，多组分整合模型（TCR+ctDNA+蛋白质）可显著改善早期癌症筛查效能。该研究为早期癌症无创检测提供了新范式，凸显免疫应答信号在液体活检中的不可替代价值。 |
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