多癌种早期检测新技术！

主要内容

肿瘤发展会触发特异性免疫反应，导至血浆蛋白组成变化，尤其是免疫球蛋白亚型转换（如IgA/IgG比例改变）。将血浆蛋白组视为高维数据集，以5种氨基酸残基，包括赖氨酸（Lys）、色氨酸（Trp）、酪氨酸（Tyr）、半胱氨酸（Cys_T）和不参与二硫键的半胱氨酸（Cys_R），为维度构建生物嵌入模型，确保具有相似性的数据点紧密地分组在一起（下图a），通过大数定律降低个体差异干扰。这些氨基酸残基的数量在不同免疫球蛋白类别中发生了显著变化（图c）。通过量化患者血浆中这些氨基酸残基的总水平，很容易检测到个体癌症类型的免疫监测变化，且信号强度比基于ctDNA的方法强100万亿倍。

作者开发了选择性、定量且免纯化的生物正交荧光标记方案，用来标记氨基酸残基从而进行光学检测。生物正交标签只与它们所靶向的氨基酸类型的侧链（R-基团）反应，而不与其他氨基酸类型或血浆溶液的成分反应。不仅如此，生物正交标记与特定靶标发生共价反应后才会产生荧光，且荧光能够定量地与目标物种的浓度相关。作者通过校准曲线将荧光强度转化为氨基酸浓度，验证了实验检出的AACS与理论计算值高度一致（图d），这种方法消除了传统蛋白质组学分析中分离或富集步骤的需要。

已知乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌和前列腺癌中具有显著的免疫球蛋白类转换。作者入组了77名癌症患者进行了初步验证。结果显示，20例癌症阴性患者和 77例癌症阳性患者的AACS分布显著不同（下图a），主要差异来自游离半胱氨酸（Cys_R）、酪氨酸（Tyr）和赖氨酸（Lys）。机器学习模型在验证集中达到89.7%准确率，78%灵敏度下保持100%特异性（图b）。

作者还训练了机器学习分类器，尝试进行肿瘤位置定位。结果显示KNN分类器可88%准确区分腹部（结直肠/胰腺）与激素相关（乳腺/前列腺）癌症（图f）。

免疫系统不仅在癌症中激活，在自身免疫性疾病和感染中也会激活。作者入组了自身免疫性疾病患者和感染患者的血浆样本，以确定AACS免疫反应是否癌症特异性的信号。结果显示，癌症患者、非癌症患者、自身免疫性疾病和感染的患者检出的AACS信号都不同，AACS能高效区分癌症、自身免疫疾病（如类风湿关节炎）和感染（如COVID-19）的免疫模式（下图g）。

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不仅如此，研究结果还显示，AACS在早期肿瘤中信号更强。胰腺癌I期患者的AACS偏离健康分布更显著（图h），印证免疫监视在癌变早期最活跃。

周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKi）已经改变了晚期乳腺癌最常见亚型（激素受体阳性，HER2-）患者的一线管理，但目前还没有CDKi原发性耐药的生物标志物。有研究称CDKi抑制剂可通过增强免疫监视（抑制调节性T细胞）发挥作用，作者研究了AACS是否可以预测患者对CDKi的治疗反应。结果显示，CDKi应答者和非应答者AACS是不同的，CDKi非应答者聚集在图的一个紧密区域中（图c）。线性SVM模型预测非响应者的准确率达100%，阳性预测值87%（图e）。43%的原发性耐药患者被提前识别，避免无效治疗。

该研究开创了“免疫诊断”新范式，将免疫监视机制转化为可量化的生物标志物。作者提出了一种革命性的癌症免疫诊断技术。该研究通过量化血浆中特定氨基酸残基的浓度变化，构建了“氨基酸浓度特征谱”（AACS），实现了‌多癌种早期检测（MCED），在170名参与者中，AACS以78%的灵敏度、0%假阳性率（AUROC 0.95）识别癌症；还通过免疫特征预测乳腺癌患者对CDKi的反应，以超高准确率预测患者对CDKi的应答。此技术有望重塑癌症早筛和精准治疗格局，为患者提供更早、更个性化的干预方案。